Όλα τα παραπάνω περικλείουν τον υψηλό κίνδυνο πρόκλησης μιας δυνητικά σοβαρής λειτουργικής βλάβης,εξάρτησης από ουσίες, υψηλή συχνότητα αυτοκτονιών, πρόκλησης ατυχημάτων και αυξημένης θνησιμότητας από τις συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις. Παρά τις  διαθέσιμες σύγχρονες φαρμακολογικές και ψυχολογικές θεραπείες η νόσος συνδεύεται από υποτροπές και σε μερικές περιπτώσεις με επιδείνωση των συμπτωμάτων [1-6].

Στη διπολική διαταραχή διακρίνονται δύο τύποι, ήτοι η διπολική διαταραχή τύπου Ι, που συνίσταται από κύκλους μανίας και κατάθλιψης και η διπολική διαταραχή  τύπου ΙΙ , που περιλαμβάνει κύκλους υπομανίας και κατάθλιψης.

Η νόσος έχει πτωχότερη πρόγνωση όταν περιλαμβάνει τέσσερα ή περισσότερα επεισόδια κατάθλιψης ή μανίας/υπομανίας ή μεικτά επεισόδια  μέσα σε ένα έτος [7].

Τα καταθλιπτικά στοιχεία της διαταραχής είναι ιδιαίτερα δύσκολο να θεραπευτούν με επιτυχία και ευθύνονται για τα ¾ του 50% σχεδόν  των εβδομάδων παρακολούθησης των υπο θεραπεία ευρισκομένων ασθενών και περικλείει μια κλινικά σημαντική υπολειπόμενη νοσηρότητα [8].

Η διπολική διαταραχή αποδίδεται στην ύπαρξη ανισορροπίας των σηματοδοτικών χημικών νευρομεταβιβαστών του εγκεφάλου.

Η θεραπευτική ανταπόκριση των πασχόντων με τα σύγχρονα ψυχοφάρμακα τυπικά είναι ατελής, ιδιαίτερα σε όσους ασθενείς κυριαρχούν τα  καταθλιπτικά στοιχεία της νόσου. Αυτό έχει ως επακόλουθο, πολλές περιπτώσεις θεραπειών  διπολικής διαταραχής  να θεωρούνται   ‘‘ανθεκτικές θεραπείες’’.

Έχουν ανακοινωθεί ενθαρρυντικά θεραπευτικά αποτελέσματα με τη χορήγηση ατυπικών αντιψυχωτικών φαρμάκων (αριπιπραζόλη, ολανζαπίνη, κετιαπίνη), αντισπασμωδικών (εσλικαρβαζεπίνη, πρεγκαμπαλίνη, τοπιραμάτη) αντικαταθλιπτικών (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, βενλαφαξίνη), αναστολέων  επαναπρόσληψης σεροτονίνης και βουπροπιόνης [9], γλουταματεργικών  παραγόντων  (κεταμίνη, μεμαντίνη), αντιχολινεστερασικών (ντονεπεζίλη),

αγωνιστών ντοπαμίνης (πραμιπεξόλη, εροπινερόλη), ψυχοδιεγερτικών (μεθυλφαινυδάτη, αμφεταμίνες, μονταφινίλη, αρμονταφιλίνη), ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου (ντιλτιαζέμη), ορμονών  του θυρεοειδούς  (τριιωδοθυρονίνη, L-θυροξίνη).

Η ύπαρξη τόσο μεγάλου αριθμού φαρμάκων (πολυφαρμακία), το καθένα από τα οποία υποκρύπτει και την πρόκληση και δυσμενών για τους ασθενείς παρενεργειών,  δείχνει ότι τα φάρμακα αυτά δεν είναι αποτελεσματικά σε όλες τις περιπτώσεις διπολικής διαταραχής. Γιαυτό παρά τις συνεχιζόμενες εντατικές έρευνες ακόμη δεν έχει βρεθεί το ιδανικό φάρμακο θεραπείας της διπολικής διαταραχής [10].

Τα τελευταία χρόνια  η έρευνα έχει στραφεί και στις φυτοφαρμακευτικές ουσίες, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται και η κουρκουμίνη που αποτελεί συστατικό του κουρκουμά. Κουρκουμάς είναι η πορτοκαλοκίτρινη σκόνη του ξηρού ριζώματος του τροπικού φαρμακευτικού φυτού Κουρκούμη η μακρά (Curcuma longa)

Πως η κουρκουμίνη βοηθάει τη διπολική διαταραχή

Η κουρκουμίνη είναι μια πολυδύναμη πολυφαινόλη με ισχυρή αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη, νευροπροστατευτική, αντιαρθριτική, αντιδιαβητική, καρκινοπροφυλακτική, αντικαρκινική και αντιμεταστατική δράση.

Εξ αιτίας της κουρκουμίνης και των κουρκουμινοειδών που περιέχει ο κουρκουμάς χρησιμοποιείται εδώ και χιλιετίες από τους λαούς της Ινδίας και της τροπικής Ασίας για λόγους θεραπευτικούς σε πολλές παθολογικές καταστάσεις.

Η κουρκουμίνη υπεισέρχεται στη δράση πολλαπλών βιοχημικών οδών και έτσι βοηθάει στον έλεγχο των συμπτωμάτων και την εξέλιξη της διπολικής διαταραχής.

Η κουρκουμίνη βοηθάει στην πρόληψη της βλάβης του εγκεφάλου με την ισχυρή αντιοξειδωτική δράση της

Στη διπολική διαταραχή υπάρχει ένας αριθμός γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων  που προκαλούν οξειδωτικό στρες, που δρα βλαπτικά  στον εγκέφαλο [11].

Ο εγκέφαλος είναι ευάλωτος από το οξειδωτικό στρες. Αυτό οφείλεται στην περιορισμένη παρουσία αντιοξειδωτικών ενζύμων, τις υψηλές ανάγκες του εγκεφάλου σε οξυγόνο  και την παρουσία λιπιδίων.

Το οξειδωτικό στρες είναι η ανισορροπία μεταξύ των προ-οξειδωτικών  και των φυσικών αντιοξειδωτικών ουσιών, που μπορεί να οδηγήσει σε ιστική βλάβη και οργανική ανεπάρκεια.

Η παρουσία αυξημένου οξειδωτικού στρες του εγκεφάλου αναφέρεται επίμονα να υπάρχει σε νεαρούς ασθενείς με διπολική διαταραχή, όπως φάνηκε μετά από μεταθανάτιο ιστολογικό έλεγχο του εγκεφάλου και μελέτες δειγμάτων αίματος αυτών των ασθενών. Στα δείγματα του αίματος βρέθηκε η παρουσία αυξημένης λιπιδικής υπεροξείδωσης (καταστροφή των κυτταρικών λιπιδίων από τις αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο) [12].

Ο  αιματεγκεφαλικός φραγμός ρυθμίζει τη μεταφορά των μικρ- και μεγαλομορίων μεταξύ του περιφερικού αίματος και του κεντρικού νευρικού συστήματος, προκειμένου  να διατηρηθούν τα ιδανικά επίπεδα θρεπτικών συστατικών και νευρομεταβιβαστικών ουσιών στον εγκέφαλο.

Ο αιματεγκεφαλικός φραγμός παίζει κρίσιμο ρόλο στην προστασία του εγκεφάλου από τις νευροτοξίνες.

Υπάρχουν συνεχώς αυξανόμενες αποδείξεις ότι η διάσπαση του αιματεγκεφαλικού φραγμού σχετίζεται  με φλεγμονώδεις καταστάσεις του εγκεφάλου, όπως η νόσος του  Alzheimer και η σκλήρυνση κατά πλάκας.

Λαμβάνοντας υπόψη τον αυξανόμενο ρόλο της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες στην παθοφυσιολογία της διπολικής διαταραχής, έχει υποστηριχτεί η άποψη ότι η παροδική ή η μόνιμη διάσπαση της ακεραιότητας του αιματεγκεφαλικού φραγμού σχετίζεται με την ελάττωση της προστασίας του κεντρικού νευρικού συστήματος και αυξημένη διείσδυση των προφλεγμονωδών ουσιών (π.χ. κυτταροκίνες, αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου και αζώτου) από το περιφερικό αίμα προς τον εγκέφαλο.

Αυτά τα συμβάντα  πυροδοτούν  την ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων  και  προάγουν την εντοπισμένη βλάβη των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων και του περιβλήματος της μυελίνης των νευρώνων του εγκεφάλου με επακόλουθο να μπαίνει σε κίνδυνο η  νευρική μυελινοποίηση και η ακεραιότητα των νευρικών κυκλωμάτων [13].

Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι στη διπολική διαταραχή υπάρχουν σημαντικές τροποποιήσεις της υπεροξείδωσης των λιπιδίων  και   των αντιοξειδωτικών ενζύμων [14].

Γιαυτό το λόγο είναι πιθανόν οι ουσίες με αντιοξειδωτικές ιδιότητες να μπορούν να βελτιώσουν τα συμπτώματα της διπολικής διαταραχής και να χορηγούνται συμπληρωματικά με τη συμβατική φαρμακευτική αγωγή.  

Η κουρκουμίνη έχει αποδεδειγμένες αντιοξειδωτικές ιδιότητες που τις επιδεικνύει με διάφορους μηχανισμούς, όπως:

·         Καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες του οξυγόνου και του αζώτου [15].

·         Προλαβαίνει τις κυτταρικές βλάβες που προκαλούνται από την υπεροξείδωση των λιπιδίων [16]. 

·         Αυξάνει τις συγκεντρώσεις των αντιοξειδωτικών ενζύμων.

Έχει βρεθεί ότι, η κουρκουμίνη αυξάνει τα επίπεδα των συγκεντρώσεων των αντιοξειδωτικών ενζύμων και προλαβαίνει την οξειδωτική βλάβη σε περιόδους μανίας, που συμβαίνει στη διπολική διαταραχή.

Συγκριτική μελέτη τιμών του αιμοδιαγράμματος ασθενών με διπολική διαταραχή προς τις τιμές αιμοδιαγράμματος υγιών ατόμων   αποκάλυψε ότι, κατά τη διάρκεια των μανιακών επεισοδίων τροποποιούνται  τα φλεγμονώδη κύτταρα [απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων, αριθμός αιμοπεταλίων, PCT (platelet crit), MPV (mean platelet volume) ]και οι αναλογίες αιμοπεταλίων προς λεμφοκύτταρα [Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR)] και η  αναλογία ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα [neutrophil-lymphocyte ratio (NLR)].  Μέσω αυτών των αλλαγών μπορεί η φλεγμονή να επηρεάσει παθολογικά τη λειτουργία του εγκεφάλου, καθώς επίσης να προκαλέσει και ή να επιδεινώσει τη διπολική διαταραχή [17].

Η κουρκουμίνη ελέγχει τη φλεγμονή στη διπολική διαταραχή.

Είναι τεκμηριωμένο με ερευνητικές εργασίες ότι στις διάφορες φάσεις της διπολικής διαταραχής κυκλοφορούν στο αίμα αυξημένες συγκεντρώσεις προφλεγμονωδών κυτταροκινών [18].

Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι πολυπεπτιδικά μόρια  που εκκρίνονται από τα μακροφάγα, Τ  λεμφοκύτταρα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα και εκτελούν ποικίλες λειτουργίες, όπως η ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων, ο πολλαπλασιασμός των Β λεμφοκυττάρων, η σύνθεση των πρωτεϊνών οξείας φάσης και η αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων.

Παραδείγματα κυτταροκινών είναι οι ιντερλευκίνες [interleukins (ILs)], οι παράγοντες νέκρωσης όγκου [tumor necrosis factors (TNFs)], οι ιντερφερόνες  [interferons (INFs)], οι μετασχηματικοί παράγοντες ανάπτυξης [transforming growth factors (TGFs)] και οι χημειοκίνες [chemokines]. Οι κυτταροκίνες μπορεί να εισβάλουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όπου ενεργοποιούν τη μικρογλοία.

Η μικρογλοία είναι ο ένας από τους τρεις  κυτταρικούς τύπους των νευρικών κυττάρων της γλοίας, ενώ οι άλλοι  τύποι είναι η αστρογλοία ,  ολιγοδενδροκύτταρα, επενδυματικά κύτταρα, κύτταρα του Schwann cells και τα δορυφορικά κύτταρα [satellite cells].

Τα κύτταρα της γλοίας [glial cells] είναι υποστηρικτικά κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Σε αντίθεση με τους νευρώνες τα κύτταρα της γλοίας δεν μεταβιβάζουν ηλεκτρικές ώσεις, αλλά περιβάλλουν τους νευρώνες και εξασφαλίζουν τη στήριξη και την μεταξύ τους μόνωση [19].

Η μικρογλοία φιλοξενεί μακροφάγα στον εγκέφαλο και συμμετέχει στη φλεγμονή που εκδηλώνεται μετά από εγκεφαλική κάκωση, λοίμωξη ή άλλου τύπου προσβολή του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Στην οξεία φάση αυτά τα κύτταρα συμπεριφέρονται σαν να πάσχουν από νευρωνική βλάβη. Όμως, αν τα κύτταρα της μικρογλοίας  ενεργοποιούνται χρονίως, όπως αυτό συμβαίνει στα επανειλημμένα  επεισόδια διαταραχής της ψυχικής διάθεσης στην διπολική διαταραχή, τότε καταργείται η ομοιοστατική ισορροπία. Η ανισορροπία αυτή  δημιουργεί μόνιμο φλεγμονώδες περιβάλλον , το οποίο προκαλεί βλάβη των νευρώνων [20].

Αυτό έχει ως επακόλουθο την ανεπάρκεια της νευρωνικής λειτουργίας, λόγω της ελαττωμένης συναπτογένεσης, της απώλειας δενδριτών, του οξειδωτικού στρες, της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και τελικά της ενεργοποίησης του αποπτωτικού καταρράκτη , που οδηγεί στο θάνατο των νευρώνων [21, 22].

Σύμφωνα με τις μέχρι σήμερα υπάρχουσες έρευνες έχει αποδειχτεί ότι στη διπολική διαταραχή υπάρχει μια  χρόνια, ήπια φλεγμονή στην περιφέρεια και στον εγκέφαλο [23].

Οι δυσρρυθμικές συστηματικές και εγκεφαλικές φλεγμονώδεις διαδικασίες πυροδοτούν επίσης και προάγουν την αθηρωματοσκλήρυνση, υπέρταση, διαβήτη και παχυσαρκία [24].

Όπως αναφέρθηκε πιο πάνω οι κυτταροκίνες  έχουν πρόσβαση στον εγκέφαλο και αλληλεπιδρούν με κάθε παθοφυσιολογικό παράγοντα που σχετίζεται με τη διπολική διαταραχή.

Έχει αποδειχτεί σε πειραματόζωα  ότι οι περιφερικές κυτταροκίνες φθάνουν στον εγκέφαλο με τη βοήθεια διαφόρων μηχανισμών, όπως ο διάτρητος εγκεφαλικός φραγμός [leaky brain barrier],η ενεργή μεταφορά, η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και η σύνδεση με υποδοχείς κυτταροκινών [25].

Επίπεδα προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών , όπως η ιντερλευκίνη-1  (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6  και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α [tumor necrosis factor-α (TNF-α)] ανεβαίνουν κατά τη διάρκεια της μανιακής φάσης, ενή η IL-6 ανεβαίνει στην καταθλιπτική φάση [26].

Οι παραπάνω προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, καθώς και η C αντιδρώσα πρωτεΐνη [C-reactive-Protein (CRP)] είναι γνωστό ότι έχουν προ-αθηρογόνο αποτέλεσμα, δηλαδή προάγουν την αθηρωμάτωση [27].

Το γεγονός αυτό εξηγεί τη σχέση της διπολικής διαταραχής και της καρδιαγγειακής διαταραχής.

Τα μετρίως αυξημένα επίπεδα της CRP και ιδιαίτερα της C αντιδρώσης πρωτεϊνης υψηλής ευαισθησίας  [High-sensitivity CRP, (hsCRP)] έχουν υψηλή σχέση με τα μανιακά επεισόδια [28] , ενώ η αυξημένη τιμή της  hsCRP είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου καρδιαγγειακής διαταραχής [29].

Η φλεγμονή του εγκεφάλου στη διπολική διαταραχή είναι επακόλουθο του οξειδωτικού στρες και συνδέεται  με συμπεριφορικές παραμέτρους, όπως η σωματική άσκηση, η κατάχρηση οινοπνεύματος, οι διαταραχές του ύπνου, καθώς επίσης και η παρουσία συστηματικών παθολογικών  καταστάσεων, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη, η παχυσαρκία κλπ.[30].

Οι έρευνες έχουν δείξει ότι η μικρογλοία (τόπος που κατοικοεδρεύουν τα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου) παρέχει μια φυσιολογική σύνδεση μεταξύ του συστήματος σεροτονίνης και της βιοχημικής οδού γλυκογόνου συνθάσης κινάσης -3/Wnt [glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β) /Wnt μέσω της νευροφλεγμονής [31].

Οι έρευνες έχουν αποδείξει ότι, μεταξύ των άλλων,  υπάρχει διαταραχή του ανοσοποιητικού συστήματος και υψηλές συγκεντρώσεις  ανοσοκυττάρων και προφλεγμονωδών χημικών ουσιών στους πάσχοντες από διπολική διαταραχή. Η νευροφλεγμονή μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα να σκέπτεται ο ασθενής [32].

Η κουρκουμίνη που αποτελεί το κύριο δραστικό συστατικό του κουρκουμά είναι μια πολυδύναμη πλειοτροπική χημική ένωση, της οποίας οι δραστικοί μηχανισμοί κατευθύνονται προς διάφορους στόχους, όπως οι κυτταρικές πρωτεΐνες, στις οποίες περιλαμβάνονται μεταγραφικοί παράγοντες (ATF-3, AP-1, STAT-3, NF-κB), πρωτεϊνικές κινάσες  (PKA, PKC), ένζυμα, παράγοντες ανάπτυξης, χημικοί μεσολαβητές της φλεγμονής και αντι- αποπτωτικές πρωτεΐνες (π.χ.  Bcl-XL). 

Πολλοί από τους παραπάνω παράγοντες εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της διπολικής διαταραχής. Γιαυτό το λόγο  έχει υποστηριχτεί η άποψη ότι η κουρκουμίνη θα μπορούσε  να δράσει θεραπευτικά στους ασθενείς με διπολική διαταραχή [33], καθώς περιορίζει τις προφλεγμονώδεις δραστηριότητες των κυττάρων της μικρογλοίας, ανακόπτοντας τη σηματοδότηση του πυρηνικού παράγοντα κάππα Β (NFkB), αναστέλλοντας τη  δραστηριότητα των προφλεγμονωδών ουσιών, όπως η ιντερλευκίνη, προσταγλανδίνες και των ανοσοκυττάρων [34]. 

 Η κουρκουμίνη ρυθμίζει τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών που είναι ζωτικές για την εγκεφαλική λειτουργία

Ο εγκεφαλικής προέλευσης νευροτροφικός παράγοντας [brain-derivedneurotrophicfactor (BDNF) ] παίζει σημαντικό ρόλο σε μια ποικιλία νευρικών διαδικασιών κατά την ανάπτυξη των ζώων και  των ανθρώπων.

Αρχικά ο  BDNF είναι σημαντικός για τη νευρογένεση, νευρωνική επιβίωση και τη φυσιολογική ωρίμανση των οδών της νευρικής ανάπτυξης. Ο  BDNF  στους ενηλίκους δεν είναι μόνον σημαντικός για τη συναπτική πλαστικότητα και τη δενδριτική ανάπτυξη, αλλά επίσης για την παγίωση της μακράς διάρκειας μνήμης [37].

Σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα οι αλλαγές της νευροπλαστικότητας, της κυτταρικής προσαρμοστικότητας και συνδεσιμότητας είναι τα κύρια νευροπαθολογικά ευρήματα στην διπολική διαταραχή.

Στις  αλλαγές της νευροπλαστικότητας που παρατηρούνται  στους ασθενείς με  διπολική διαταραχή, σημαντικό ρόλο παίζει ο BDNF.

Έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα του  BDNFστον ορό είναι ελαττωμένα στα μανιακά και καταθλιπτικά επεισόδια, τα οποία αποκαθίστανται στο κανονικό, όταν επέρχεται ευθυμία.

Επίσης, ο BDNF ελαττώνεται καθώς εξελίσσεται η νόσος. Επιπλέον, παράγοντες που επηρεάζουν αρνητικά την πορεία της διπολικής διαταραχής, όπως το στρες της ζωής  και  τα ψυχικά τραύματα, έχει βρεθεί ότι σχετίζονται με την ελάττωση των επιπέδων του BDNF. Τα ευρήματα αυτά δηλώνουν ότι ο  BDNF παίζει έναν κεντρικό ρόλο στην εξέλιξη της διπολικής διαταραχής [38].

Η κουρκουμίνη αποκαθιστά τα φυσιολογικά επίπεδα του BDNF. Αυτό έχει ως συνέπεια τη δημιουργία νευροπροστασίας, καθώς η κουρκουμίνη ελαττώνει τη βλάβη του εγκεφάλου που προκαλείται από το χρόνιο στρες, βελτιώνει τη μνήμη και προλαβαίνει τις διακυμάνσεις της ψυχικής διάθεσης.

Η αντικαταθλιπτική δράση της κουρκουμίνης [39]

Οι διπολικοί ασθενείς μπορεί να εκδηλώσουν τη νόσο με κατάθλιψη, ιδιαίτερα στην εφηβική ηλικία. Με μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη επιδεικνύει αντικαταθλιπτική δράση. Τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης έχουν αποδειχτεί και σε ανθρώπους.

Συγκεκριμένα, σε μια κλινική τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη συγκρίθηκε η αντικαταθλιπτική δράση της κουρκουμίνης  με αυτήν της φλουοξετίνης (αντικαταθλιπτικό φάρμακο, εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης) σε ασθενείς με διαταραχή μείζονος κατάθλιψης.

Προς τούτο 60 ασθενείς με διαγνωσμένη διαταραχή μείζονος κατάθλιψης  χωρίστηκαν σε ίσους αριθμούς σε μια τυχαιοποιημένη αναλογία  1:1:1. Η πρώτη ομάδα έπαιρνε ταυτόχρονα κουρκουμίνη (1000mg)  και  φλουοξετίνη (20mg), η δεύτερη ομάδα έπαιρνε μόνο φλουεξετίνη  (20mg) και η τρίτη ομάδα έπαιρνε μόνο κουρκουμίνη (1000mg) .  Η θεραπεία διήρκεσε 6 εβδομάδες.

Παρατηρήθηκε ότι η κουρκουμίνη ήταν ανεκτή από όλους τους ασθενείς. Η ανταπόκριση των ασθενών και των τριών ομάδων προς τη θεραπεία αξιολογήθηκε σύμφωνα με την κλίμακα Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17 ) (17η έκδοση) .

Η αναλογία των ανταποκριθέντων στην αντικαταθλιπτική  θεραπεία ασθενών που μετρήθηκαν με την κλιμακα HAM-D17  ήταν υψηλότερη στη ομάδα που πήρε συνδυασμένη θεραπεία (77.8%), ενώ στην ομάδα που πήρε μόνο φλουοξετίνη ανταποκρίθηκε το  (64.7%) και  στην ομάδα που πήρε μόνο κουρκουμίνη  ανταποκρίθηκε το 62. 5%. Με αυτή τη μελέτη αποδεικνύεται για πρώτη φορά κλινικά ότι η κουρκουμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά από ασθενείς με διαταραχή μείζονος κατάθλιψης με ασαφαλή και αποτελεσματικό τρόπο, χωρίς να υπάρχει ο κίνδυνος εκδήλωσης παρενεργειών (ιδεασμοί αυτοκτονίας ή άλλες ψυχωτικές διαταραχές), που μπορεί να εκδηλωθούν με τη φλουεξετίνη [39].

Η κουρκουμίνη  είναι μια εξαιρετικά ασφαλής ουσία, όπως αποδείχτηκε σε μελέτη φάσης Ι που έγινε το 2010. Η λήψη 8 γραμμαρίων κουρκουμίνης κάθε μέρα, επί 3 μήνες είναι εξαιρετικά ασφαλής [40].

Από την άλλη πλευρά η χορήγηση φλουεξετίνης είναι αμφιλεγόμενη, λόγω της γνωστής τοξικότητας της και των παρενεργειών  της, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται και οι ιδέες αυτοκτονίας, πράγμα που δεν είναι ευεργετικό για κάποιον που ήδη βρίσκεται σε κατάθλιψη.

Από την παραπάνω μελέτη φαίνεται ότι η φλουεξετίνη είναι ισότιμη αντικαταθλιπτικά προς την κουρκουμίνη, η οποία όμως στερείται παρενεργειών και επιπλέον έχει επιπρόσθετα οφέλη, καθώς διαθέτει ισχυρές νευροπροστατευτικές ιδιότητες. Υπάρχουν πάνω από 109 μελέτες  που αποδεικνύουν την ικανότητα της κουρκουμίνης να προστατεύει και σε μερικές περιπτώσεις να αποκαθιστά την εγκεφαλική λειτουργία [41].

H κουρκουμίνη έχει και αντισπασμωδική δραση και βοηθάει στον έλεγχο των αλλαγών της διάθεσης.

Τα αντισπασμωδικά φάρμακα (αντιεπιληπτικά) χρησιμοποιούνται και στη θεραπεία της διπολικής διαταραχής ως σταθεροποιητικά της ψυχικής διάθεσης και όχι για την αντιμετώπιση σπασμών [42].

Παραδείγματα σταθεροποιητικών της ψυχικής διάθεσης που χορηγούνται στη διπολική διαταραχή είναι  το λίθιο και το βαλπροϊκό οξύ, τα φάρμακα αυτά βοηθούν στον έλεγχο της μανίας και της κατάθλιψης, σταθεροποιούν την ψυχική διάθεση και προλαβαίνουν τις υποτροπές [43].

Έχει αποδειχτεί ότι η κουρκουμίνη διαθέτει αντισπασμωδικές ιδιότητες, καθώς καταστέλλει τους σπασμούς, περιορίζει την προδιάθεση για πρόκληση σπασμών και παρατείνει τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των υποτροπών των σπασμών [44].

Η κουρκουμίνη περιορίζει το άγχος

Το άγχος είναι μία από τις συνηθέστερες ψυχικές διαταραχές, που μπορεί να εξελιχθεί σε ακραίες ή παθολογικές καταστάσεις άγχους, ως μια κύρια διαταραχή της ψυχικής διάθεσης ή του συναισθηματικού τόνου με αυξημένο φόβο και υπερβάλλουσες αντιδράσεις στο οξύ στρες.

Οι αγχώδεις διαταραχές συνυπάρχουν σε υψηλό βαθμό με τις διπολικές διαταραχές. Τα συμπτώματα του άγχους επιμένουν συχνά μεταξύ των επεισοδίων της διπολικής διαταραχής και μπορεί να συμβάλουν στην αστάθεια της ψυχικής διάθεσης των πασχόντων.

Οι αγχώδεις διαταραχές σχετίζονται με αύξηση της επιβάρυνσης της νόσου,  πτωχή εξέλιξη και χρειάζονται αξιολόγηση και θεραπεία [45].

Το άγχος στη διπολική διαταραχή χαρακτηρίζεται από διαταραχές της ψυχικής διάθεσης, φόβους, υπερβολικές αντιδράσεις στο στρες, πανικό, κλπ.

Η αγχολυτική δυνατότητα της κουρκουμίνης έχει αποδειχτεί σε πειραματόζωα. Οι έρευνες έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη τροποποιεί τις χημικές ουσίες που συμμετέχουν στη σηματοδότηση  μηνυμάτων προς τον εγκέφαλο, όπως η σεροτονίνη [46].

Το δοκοσαεξανοϊκό οξύ  (DHA) είναι ένα βασικό λιπαρό οξύ που είναι ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία του εγκεφάλου. Η διατροφική έλλειψη του  DHA συνδέεται με τη νευροπαθολογία διαφόρων γνωσιακών διαταραχών, περιλαμβανομένου και του άγχους [47].

Η κουρκουμίνη ενισχύει τη σύνθεση του DHA με επακόλουθο την αύξηση του DHA στον εγκέφαλο.

Η έλλειψη του DHA μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία νευρολογικών διαταραχών, όπως το άγχος. Η κουρκουμίνη συμπληρώνει τη δραστηριότητα του  DHA στον εγκέφαλο, προάγει τη σύνθεση του DHA και περιορίζει τα συμπτώματα που μοιάζουν με αυτά που προκαλεί το άγχος.

Η κουρκουμίνη  συμπληρώνει τη δραστηριότητα του  DHA στον εγκέφαλο, προάγει τη σύνθεση του DHA  και μειώνει τα συμπτώματα του άγχους [47].

Η αγχολυτική δράση της κουρκουμίνης οφείλεται και στην καταστολή του οξειδωτικού στρες, που προκαλεί.

Η  κουρκουμίνη μπορεί να θέσει σε έλεγχο την αύξηση του σωματικού βάρους που προκαλούν τα ψυχιατρικά φάρμακα

Μία από τις αιτίες που οι περισσότεροι ασθενείς με διπολική διαταραχή εγκαταλείπουν τη φαρμακευτική αγωγή τους  είναι η αύξηση του σωματικού βάρους και οι μεταβολικές διαταραχές που προκαλούνται, συνεπεία της της χρήσης αυτών των φαρμάκων.

Η κουρκουμίνη μπορεί να βοηθήσει στην ελάττωση του υπερβολικού σωματικού βάρους, του μεταβολικού συνδρόμου και τη φλεγμονή που συνοδεύει την παχυσαρκία.

Οι μηχανισμοί δράσης της κουρκουμίνης κατά της παχυσαρκίας είναι οι ακόλουθοι:

Η χορήγηση κουρκουμίνης επί 12 εβδομάδες μπορεί να περιορίσει την επέκταση του λιπώδους ιστού και  να ελαττώσει το σωματικό βάρος μέσω της αναστολής της αγγειογένεσης και της λιπογένεσης στον λιπώδη ιστό [48, 49], προλαβαίνει  την ανάπτυξη των λιποκυττάρων, ρυθμίζει το  μεταβολισμό των λιπιδίων, ρυθμίζει το μεταβολισμό των υδατανθράκων  [50], επηρεάζοντας το σάκχαρο του αίματος  και τα επίπεδα ινσουλίνης [51], ελέγχει τη φλεγμονή του λιπώδους ιστού, βελτιώνει τις αντιοξειδωτικές άμυνες [52].

Αυτές οι ιδιότητες καθιστούν την κουρκουμίνη κατάλληλη για τη συμπληρωματική θεραπεία της διπολικής διαταραχής, ταυτόχρονα με τη συμβατική θεραπεία ή την εναλλακτική αντιμετώπιση της διπολικής διαταραχής μόνο με κουρκουμίνη, πάντοτε υπό την καθοδήγηση του υπευθύνου ψυχιάτρου.

Αντιμετώπιση της πτωχής βιοδιαθεσιμότητας του κουρκουμά και της κουρκουμίνης

Παρά τις εξαιρετικές φαρμακολογικές ιδιότητες του κουρκουμά (η σκόνη του ριζώματος του φυτού κουρκουμάς) και της κουρκουμίνης , που αποτελεί το κύριο συστατικό του κουρκουμά,  η κουρκουμίνη λόγω της υψηλής υδροφοβικότητας που τη διακρίνει έχει πτωχή απορροφητικότητα από το έντερο και μικρή βιοδιαθεσιμότητα.

Αυτό σημαίνει ότι για να δράσει θεραπευτικά και να υπάρχουν θεραπευτικά επίπεδα κουρκουμίνης, όλο το εικοσιτετράωρο σε κάθε ιστό του σώματος, θα πρέπει η φυσική σκόνη κουρκουμίνης να χορηγηθεί σε μεγάλες δόσεις, καθημερινά, της τάξης των 8-12 γραμμαρίων. Αυτό το μειονέκτημα αποτρέπει τη χρήση της από τους ασθενείς.


Μέχρι σήμερα η πιο ευαπορρόφητη και βιοδιαθέσιμη μορφή κουρκουμίνης, που κυκλοφορεί στην αγορά είναι η υγροποιημένη μικκυλιακή κουρκουμίνη ΝοvaSOL®Curcumin, που φέρεται υπό μορφή καψουλών με την ονομασία Curcugkel, η οποία έχει 185 φορές ή 18.500% μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από την απλή σκόνη φυσικής κουρκουμίνης [53].

Η παρασκευή καψουλών Curcugkel, που κυκλοφορούν και στην Ελλάδα έλυσε αυτό το πρόβλημα της ανάγκης λήψης μεγάλων δόσεων φυσικής κουρκουμίνης (8-12 γραμμάρια ημερησίως) προκειμένου η κουρκουμίνη να επιδείξει τα ευεργετικά αποτελέσματά της για την υγεία.

Κάθε κάψουλα Curcugkel περιέχει 670mg υγροποιημένης μικκυλιακής κουρκουμίνης ΝοvaSOL®Curcumin [Γερμανικής τεχνογνωσίας και προέλευσης], που αντιστοιχεί σε 36 mg καθαρής κουρκουμίνης ή 8 γραμμάρια φυσικής σκόνης κουρκουμίνης ή 16 κάψουλες ή χάπια σκόνης κουρκουμίνης των 500mg.

Η δοσολογία της Curcugkel στη διπολική διαταραχή είναι δύο κάψουλες  ημερησίως, μετά το φαγητό ή ανάλογα με την περίπτωση τη δόση την καθορίζει ο θεράπων ιατρός.  Το Curcugkel χορηγείται στους υγιείς ενήλικους προληπτικά για λόγους ενίσχυσης του ανοσοποιητικού συστήματος και αντιοξείδωσης,  μια κάψουλα ημερησίως.  

Βιβλιογραφική τεκμηρίωση

1.Baldessarini R.J., Salvatore P., Khalsa H.M., Gebre-Medhin P., Imaz H., GonzAlez-Pinto A., Perez J., Cruz N., Maggini C., Tohen M. Morbidity in 303 first-episode bipolar I disorder patients. Bipolar Disord. 2010;12(3):264–270. doi: 10.1111/j.1399-5618.2010.00812.x. [PubMed] [Cross Ref]

2. Baldessarini R.J., Vieta E., Calabrese J.R., Tohen M., Bowden C.L. Bipolar depression: overview and commentary. Harv. Rev. Psychiatry. 2010;18(3):143–157. doi: 10.3109/10673221003747955. [PubMed] [Cross Ref]

3. Baldessarini R.J. Chemotherapy in Psychiatry. 3rd ed. New York: Springer Press; 2013.

4. Baldessarini R.J., PA(c)rez J., Salvatore P., Trede K., Maggini C. History of bipolar manic-depressive disorder. In: Yildiz A., Nemeroff C., Ruiz P., editors. Bipolar Disorder: Millennium Update. New York: Oxford University Press, New York; 2014. in press.

5. Tondo L., Baldessarini R.J. Suicide in bipolar disorder. In: Yildiz A., Nemeroff C., Ruiz P., editors. Bipolar Disorder: Millennium Update. New York: Oxford University Press, New York; 2014. in press.

6. VAzquez G.H., Baldessarini R.J., Tondo L. Co-occurrence of anxiety and bipolar disorders: clinical and therapeutic overview. Depress. Anxiety. 2014;31(3):196–206. doi: 10.1002/da.22248. [PubMed] [Cross Ref]

7. Belmaker RH. Bipolar disorder. N Engl J Med. 2004;351:476–86. [PubMed]8. Tondo L., VAzquez G.H., Baldessarini R.J. Treatment-resistant depression in bipolar disorder. Curr. Psychiatry Rep. 2014;16:431. doi: 10.1007/s11920-013-0431-y. [PubMed] [Cross Ref]9. Tondo L., VAzquez G.H., Baldessarini R.J. Mania associated with antidepressant-treatment: comprehensive meta-analytic review. 2010. [PubMed]10. Shi Hui Poon, Kang Sim, Ross J. Baldessarini.Pharmacological Approaches for Treatment-resistant Bipolar Disorder. Curr Neuropharmacol. 2015 Sep; 13(5): 592–604. Published online 2015 Sep.

11. Mansur RB, Santos CM, Rizzo LB, Cunha GR, Asevedo E, Noto MN, Pedrini M, Zeni M, Cordeiro Q, McIntyre RS, Brietzke E. Inter-relation between brain-derived neurotrophic factor and antioxidant enzymes in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2016 Aug;18(5):433-9. doi: 10.1111/bdi.12418. Epub 2016 Aug 4.

12. AC Andreazza, A Gildengers, TK Rajji, PML Zuzarte, BH Mulsant, LT Young. Oxidative Stress in Older Patients with Bipolar Disorder. Am J Geriatr Psychiatry. Author manuscript; available in PMC 2016 Mar 1. Published in final edited form as: Am J Geriatr Psychiatry. 2015 Mar; 23(3): 314–319.

13. Jay P. Patel, Benicio N. Frey.Disruption in the Blood-Brain Barrier: The Missing Link between Brain and Body Inflammation inBipolar Disorder? Neural Plast. 2015; 2015: 708306. Published online 2015 May 13. doi: 10.1155/2015/708306

14.  Andreazza AC, Kauer-Sant’anna M, Frey BN, Bond DJ, Kapczinski F, Young LT, Yatham LN. Oxidative stress markers in bipolar disorder: a meta-analysis. J Affect Disord. 2008;111:135–144. [PubMed]

15. Daniel S, Limson JL, Dairam A, Watkins GM, Daya SJ. Through metal binding, curcumin protects against lead- and cadmium-induced lipid peroxidation in rat brain homogenates and against lead-induced tissue damage in rat brain. Inorg Biochem. 2004;98:266–275. [PubMed]

16. María G Soto-Urquieta, Sergio López-Briones, Victoriano Pérez-Vázquez, Alfredo Saavedra-Molina, Gloria A González-Hernández, Joel Ramírez-Emiliano. Curcumin restores mitochondrial functions and decreases lipid peroxidation in liver and kidneys of diabetic db/db mice. Biol Res. 2014; 47(1): 74. Published online 2014 Dec 22. doi: 10.1186/0717-6287-47-74

17. Mert DG, Terzi H. Mean platelet volume in bipolar disorder: the search for an ideal biomarker. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Aug 16;12:2057-62. doi: 10.2147/NDT.S112374. eCollection 2016.

18. Bai YM, Su TP, Tsai SJ, Wen-Fei C, Li CT, Pei-Chi T, et al. Comparison of inflammatory cytokines levels among type I/type II and manic/hypomanic/euthymic/depressive states of bipolar disorder. J Affect Disord. 2014;166:187–192. [PubMed]

19. Stertz L, Magalhaes PV, Kapczinski F. Is bipolar disorder an inflammatory condition? The relevance of microglia activation. Curr Opin Psychiatry. 2013;26:19–26. [PubMed]

20. Watkins CC, Sawa A, Pomper MG. Glia and immune cell signaling in bipolar disorder: insights from neuropharmacology and molecular imaging to clinical application. Transl Psychiatry. 2014;4:e350. [PMC free article] [PubMed]

21. Brietzke E, Stabellini R, Grassi-Oliveira R, Lafer B. Cytokines in bipolar disorder: recent findings, deleterious effects but promise for future therapeutics. CNS Spectr. 2011;16:157–168. [PubMed]

22. Ather Muneer. Bipolar Disorder: Role of Inflammation and the Development of Disease Biomarkers. Psychiatry Investig. 2016 Jan; 13(1): 18–33. Published online 2015 Nov 20. doi: 10.4306/pi.2016.13.1.18

23. Hamdani N, Tamouza R, Leboyer M. Immuno-inflammatory markers of bipolar disorder: a review of evidence. Front Biosci. 2012;4:2170–2182. (Elite Ed) [PubMed]

24. Drake C, Boutin H, Jones MS, Denes A, McColl BW, Selvarajah JR, Hulme S, Georgiou R, Hinz R, Gerhard A, Vail A, Prenant C, Julyan P, Maroy R, Brown G, Smigova A, Herholz K, Kassiou M, Crossman D, Francis S, Proctor S, Russel JC, Hookins SL, Tvrrell P, Rothweil N, Alllan S. Brain inflammation is induced by co-morbidities and risk factor for stroke. Brain Behav Immun. 2011;25:1113–1122. [PMC free article] [PubMed]

25. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry. 2009 May 1;65(9):732–741. [PMC free article] [PubMed]

26. Brietzke E, Sterz L, Fernades BS, Kauer Sant’Anna M, Mascarenhas M, Escoteguy Vargas A, Chies JA, Kapzinski F. Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 2009;116:214–217. [PubMed]

27. Maes M, Ruckoanich P, Chang YS, Mahanonda N, Berk M. Multiple aberrations in shared inflammatory and oxidative & nitrosative stress (IO&NS) pathways explain the co-association of depression and cardiovascular disorder (CVD) and the increased risk for CVD and due mortality in depressed patients. Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35:769–783. [PubMed]

28. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, Boronow J, Yolken RH. Elevated serum levels of C-reactive protein are associated with mania symptoms in outpatients with bipolar disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31 (4):952–955. [PubMed]

29. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fayad ZA, Foster E, Hlatky MA, Hodgson JM, Kushner FG, Lauer MS, Shaw LJ, Smith SC, Jr, Taylor AJ, Weintraub WS, Wenger NK, Jacobs AK, Smith SC, Jr, Anderson JL, Albert N, Buller CE, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hochman JS, Griffiths DJ. Endogenous retroviruses in the human genome sequence. Genome Biol. 2001;2(6):1017–1017.5. reviews.

30. Ellen F. Charles, Christophe G. Lambert, Berit Kerner. Bipolar disorder and diabetes mellitus: evidence for disease-modifying effects and treatment implications. Int J Bipolar Disord. 2016; 4: 13. Published online 2016 Jul 7. doi: 10.1186/s40345-016-0054-4

31. C C Watkins, A Sawa, M G Pomper. Glia and immune cell signaling in bipolar disorder: insights from neuropharmacology and molecular imaging to clinical application. Transl Psychiatry. 2014 Jan; 4(1): e350. Published online 2014 Jan 21. doi: 10.1038/tp.2013.119

32. Joel Jakobsson, Maria Bjerke, Sara Sahebi, Anniella Isgren, Carl Johan Ekman, Carl Sellgren, Bob Olsson, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Erik Pålsson, Mikael Landén. Monocyte and microglial activation in patients with mood-stabilized bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci. 2015 Jul; 40(4): 250–258. Prepublished online 2015 Mar 17. doi: 10.1503/jpn.140183

33. Brietzke E1, Mansur RB, Zugman A, Carvalho AF, Macêdo DS, Cha DS, Abílio VC, McIntyre RS. Is there a role for curcumin in the treatment of bipolar disorder? Med Hypotheses. 2013 May;80(5):606-12. doi: 10.1016/j.mehy.2013.02.001. Epub 2013 Feb 26.

34. Marcus Karlstetter, Elena Lippe, Yana Walczak, Christoph Moehle, Alexander Aslanidis, Myriam Mirza, Thomas Langmann. Curcumin is a potent modulator of microglial gene expression and migration. J Neuroinflammation. 2011; 8: 125. Published online 2011 Sep 29. doi: 10.1186/1742-2094-8-125

35. Marcus Karlstetter, Elena Lippe, Yana Walczak, Christoph Moehle, Alexander Aslanidis, Myriam Mirza, Thomas Langmann. Curcumin is a potent modulator of microglial gene expression and migration. J Neuroinflammation. 2011; 8: 125. Published online 2011 Sep 29. doi: 10.1186/1742-2094-8-125

36. Marion Leboyer, Isabella Soreca, Jan Scott, Mark Frye, Chantal Henry, Ryad Tamouza, David J. Kupfer. Can bipolar disorder be viewed as a multi-system inflammatory disease? J Affect Disord. Author manuscript; available in PMC 2012 Dec 1.Published in final edited form as: J Affect Disord. 2012 Dec 1; 141(1): 1–10.

37. Post RM. Role of BDNF in bipolar and unipolar disorder: clinical and theoretical implications. J Psychiatr Res. 2007;41:979–990. [PubMed]

38. Iria Grande, Gabriel Rodrigo Fries, Mauricio Kunz, and Flavio Kapczinski2 The Role of BDNF as a Mediator of Neuroplasticity in Bipolar Disorder. Psychiatry Investig. 2010 Dec; 7(4): 243–250. Published online 2010 Dec 15. doi:  10.4306/pi.2010.7.4.243 PMCID: PMC3022310

39. Sanmukhani J1, Satodia V, Trivedi J, Patel T, Tiwari D, Panchal B, Goel A, Tripathi CB. Efficacy and safety of curcumin in major depressive disorder: a randomized controlled trial. Phytother Res. 2014 Apr;28(4):579-85. doi: 10.1002/ptr.5025. Epub 2013 Jul 6.

40. Masashi Kanai, Kenichi Yoshimura, Masanori Asada, Atsushi Imaizumi, Chihiro Suzuki, Shigemi Matsumoto, Takafumi Nishimura, Yukiko Mori, Toshihiko Masui, Yoshiya Kawaguchi, Kazuhiro Yanagihara, Shujiro Yazumi, Tsutomu Chiba, Sushovan Guha, Bharat B Aggarwal. A phase I/II study of gemcitabine-based chemotherapy plus curcumin for patients with gemcitabine-resistant pancreatic cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 22. Epub 2010 Sep 22. PMID: 2085974

41. Tizabi Y, Hurley LL, Qualls Z, Akinfiresoye L. Relevance of the anti-inflammatory properties of curcumin in neurodegenerative diseases and depression. Molecules. 2014 Dec 12;19(12):20864-79. doi: 10.3390/molecules191220864. Review.

42. Weisler RH., Hirschfeld R., Cutler AJ., et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy in bipolar disorder: pooled results from two randomised, double-blind, placebo-controlled trials. CNS Drugs. 2006;20:219–231. [PubMed]

43. Goodwin FK, Jamison KR. (2007) Manic-Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression, Oxford University Press, New York [Ref list]

44. Orellana-Paucar AM1, Serruys AS, Afrikanova T, Maes J, De Borggraeve W, Alen J, León-Tamariz F, Wilches-Arizábala IM, Crawford AD, de Witte PA,Esguerra CV. Anticonvulsant activity of bisabolene sesquiterpenoids of Curcuma longa in zebrafish and mouse seizure models. Epilepsy Behav. 2012 May;24(1):14-22. doi: 10.1016/j.yebeh.2012.02.020. Epub 2012 Apr 5.

45. G.M. Goodwin, P. M. Haddad, I.N. Ferrier, J.K. Aronson, T.R.H. Barnes, A. Cipriani, D.R. Coghill, S. Fazel, J.R. Geddes, H. Grunze, E.A. Holmes, O. Howes, S. Hudson, N. Hunt, I. Jones, I.C. Macmillan, H. McAllister-Williams, D.M. Miklowitz, R. Morriss, M. Munafò, C. Paton, B.J. Saharkian, K.E.A. Saunders, J.M.A. Sinclair, D. Taylor, E. Vieta, A.H. Young. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised third edition Recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. Author manuscript; available in PMC 2016 Jun 27. Published in final edited form as: J Psychopharmacol. 2016 Jun; 30(6): 495–553. Published online 2016 Mar 15.

46. Benammi H, El Hiba O, Romane A, Gamrani H. A blunted anxiolytic like effect of curcumin against acute lead induced anxiety in rat: involvement of serotonin. Acta Histochem. 2014 Jun;116(5):920-5. doi: 10.1016/j.acthis.2014.03.002. Epub 2014 Apr 12.

47. Wu A, Noble EE, Tyagi E, Ying Z, Zhuang Y, Gomez-Pinilla F. Curcumin boosts DHA in the brain: Implications for the prevention of anxiety disorders. Biochim Biophys Acta. 2015 May;1852(5):951-61. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.12.005. Epub 2014 Dec 27.

48. Ejaz A, Wu D, Kwan P, Meydani M (2009) Curcumin inhibits adipogenesis in 3T3-L1 adipocytes and angiogenesis and obesity in C57/BL mice. J Nutr 139: 919-5.10.3945/jn.108.100966 PubMed: 19297423[PubMed]

49. Ahn J, Lee H, Kim S, Ha T (2010) Curcumin-induced suppression of adipogenic differentiation is accompanied by activation of Wnt/beta-catenin signaling. Am J Physiol Cell Physiol 298: C1510-C1516.10.1152/ajpheart.01021.2009 PubMed: 20357182 [PubMed]

50. Bharat B. Aggarwal. Targeting Inflammation-Induced Obesity and Metabolic Diseases by Curcumin and Other Nutraceuticals. Annu Rev Nutr. Author manuscript; available in PMC 2011 Jul 26. Published in final edited form as: Annu Rev Nutr. 2010 Aug 21; 30: 173–199.doi: 10.1146/annurev.nutr.012809.104755

51.Dong-wei Zhang, Min Fu, Si-Hua Gao, Jun-Li Liu. Curcumin and Diabetes: A Systematic Review. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 636053. Published online 2013 Nov 24.doi: 10.1155/2013/636053

52. Zeinab Ghorbani, Azita Hekmatdoost, Parvin Mirmiran. Anti-Hyperglycemic and Insulin Sensitizer Effects of Turmeric and Its Principle Constituent Curcumin. Int J Endocrinol Metab. 2014 Oct; 12(4): e18081. Published online 2014 Oct 1. doi: 10.5812/ijem.18081

53. Schiborr C1, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased inhealthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014 Mar;58(3):516-27. doi: 10.1002/mnfr.201300724. Epub 2014 Jan 9.