O ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), είναι ο ιός που ευθύνεται αποκλειστικά για την πρόκληση του  καρκίνου του γυναικείου τραχήλου της μήτρας. Ένα σημαντικό

ποσοστό πιο σπάνιων καρκίνωντης γεννητικής περιοχής, του καρκίνου του  αιδοίου, του κόλπο, του  πέους και του πρωκτού αποδίοδονται στον ιό HPV.

Δρ Καμπάς Νικόλαος Ιατρός Μαιευτήρας-Γυναικολόγος Διδάκτωρ της Ιατρικής  Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Συντονιστής Διευθυντής  του  Μαιευτικού – Γυναικολογικού  τμήματος και Διευθυντής των  Ιατρικών Υπηρεσιών του Γενικού  Νοσοκομείου Κορίνθου Eπικοινωνία Τηλ 6944813976 Ε mail : njkambas@gmail.com ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ:  Γυναικολογική ογκολογία,  Ανώδυνος τοκετός,  Προληπτική, Συμπληρωματική και  Περιβαλλοντική Ιατρική

Γκέλη Αικατερίνη Ιατρός,  Ακτινοδιαγνώστρια  με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην Ιατρική Διατροφολογία, Ακτινοδιαγνωστική και  Υπερηχογραφική Διαγνωστική Περιβαλλοντική Ιατρική,  Συμπληρωματική Ιατρική Διεύθυνση Ιατρείου: Παπαληγούρα 16, Άσσος  Κορινθίας, Τηλ. 2741087758, 6944644820  email:kgkeli@hotmail.com

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος,  Διδάκτωρ της Ιατρικής  Σχολής  του Πανεπιστημίου Αθηνών Δαμασκηνού 46, Κόρινθος 20131 Τηλ. 00302741026631 00306944280764 pharmage@otenet.gr www.gelis.gr www.pharmagel.gr ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Προληπτική Ιατρική, Αντιγήρανση, Συμπληρωματική Ιατρική

 Έχουν ανακαλυφθεί  περίπου 40 ορότυποι του ιού που προσβάλλουν την κάθε συγκεκριμένη περιοχή. Οι τύποι 6 και 11 έχουν συνδεθεί σε ποσοστό 90% με τα κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων και στα δύο φύλα, ενώ οι τύποι 16,18 έχουν συνδεθεί σε ποσοστό 75% με τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αλλά είναι και οι συχνότεροι τύποι που προκαλούν τις άλλες μορφές καρκίνου που συνδέονται με τον HPV.

Η οικογένεια των ιών του ανθρωπίνου θηλώματος ή κονδυλώματος (Papillomaviridae)  περιλαμβάνει μικρούς μη ενθυλακωμένους ιούς DNA  από τους οποίους έχουν εντοπιστεί στους ανθρώπους 150 διαφορετικοί γονότυποι.

Οι ιοί των ανθρωπίνων θηλωμάτων ή κονδυλωμάτων  προκαλούν επίμονες λοιμώξεις του δέρματος και των βλεννογόνων.

Η λοίμωξη  τουλάχιστον με τους τύπους 13 HPV σχετίζεται με την ανάπτυξη πολλαπλών τύπων καρκίνου. Ιδιαιτέρως, η συχνότητα του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, του τετάρτου σε σειρά συχνότητας γυναικείου καρκίνου, συνδέεται στενά με τη λοίμωξη HPV [1] και σε ποσοστό άνω του 60% των περιπτώσεων ανιχνεύονται οι τύποι υψηλού κινδύνου HPV 16 και HPV 18 [2].

Tα αποτελέσματα της δράσης της κουρκουμίνης κατά της λοίμωξης HPV  και της αύξησης ενός όγκου που σχετίζεται με HPV λοίμωξη  έχει μελετηθεί εκτεταμένα [3].

Ήδη, το 1990 μια ομάδα του Howley  επέδειξε ότι η ιική ογκοπρωτεΐνη Ε6 των συμπλεγμάτων του ΗPV-16 και 18 προάγουν τη διάσπαση της ογκοκατασταλτικής πρωτεΐνης p53, στοχεύοντας την πρωτεοσωμιακή διάσπαση [4].

Βιολογικά πειράματα που πραγματοποιήθηκαν με τη βοήθεια ηλεκτρονικού υπολογιστή  βρέθηκε ότι η κουρκουμίνη  συνδέεται με το σημείο της αλληλεπίδρασης με την ογκοπρωτεΐνη Ε6 και έτσι απαγορεύει τη σύνδεσή της  με την πρωτεΐνη p53 [5].

Eπι  πλέον με εργαστηριακές μελέτες  in vitro βρέθηκε ότι η κουρκουμίνη  ανέστειλε την έκφραση των ογκοπρωτεϊνών Ε6 και Ε7 και με αυτόν τον τρόπο  αποκαθίσταται η έκφραση των ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών p53 [6, 7].

Αυτά τα ευρήματα σημαίνουν ότι η κουρκουμίνη μπορεί να είναι ένας αντιλοιμώδης [8], χημειοπροληπτικός και θεραπευτικός παράγοντας για την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [6].

Η ενδοκολπική εφαρμογή της κουρκουμίνης για τη θεραπεία από λοίμωξη HPV

Με μια κλινική μελέτη Φάσης Ι ο Gattoc L. και οι συνεργάτες (2017)  απέδειξαν την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, και τη φαρμακοκινητική  της  ενδοκολπική χρήση κουρκουμίνης σε υγιείς γυναίκες, ώστε να μπορούν να την χρησιμοποιούν ασφαλώς σε μια πιθανή ενδοκολπική .

Στην έρευνα αυτή χρησιμοποίησαν το σύστημα 3 + 3 αυξημένης κλιμάκωσης της δόσης της κουρκουμίνης σε γυναίκες ηλικίας  18-45 ετών. Σε 13 γυναίκες χορηγήθηκε καθημερινά, ενδοκολπικά μία από τις 4 δόσεις σκόνης κουρκουμίνης, συσκευασμένης σε κάψουλες ζελατίνης (500 mg, 1,000 mg, 1,500 mg, and 2,000 mg). Η διάρκεια της χορήγησης ήταν 14 ημέρες.

Αποδείχτηκε τελικά ότι η ενδοκολπική κουρκουμίνη ήταν καλά ανεκτή και ασφαλής για όλες τις γυναίκες. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές παρενέργειες, σε οποιαδήποτε από τις χορηγούμενες δόσεις. Όλες οι παρενέργειες ήταν βαθμίδας Ι (grade I) και καμία από τις γυναίκες δεν αναγκάστηκε να διακόψει πρόωρα τη μελέτη. Δεν αποδείχτηκε η συστηματική απορρόφηση της κουρκουμίνης ή κάποια σημαντική τοπική απορρόφηση από τον κολπικό βλεννογόνο [9].

Οι έρευνες αυτές οδήγησαν στην επινόηση σκευασμάτων κουρκουμίνης με στόχο την καταπολέμηση της λοίμωξης ΗPV (κονδυλώματα), είτε υπό μορφή κρέμας, είτε υπό μορφή καψουλών, που τοποθετούνται στον κόλπο  καθώς και μορφών κουρκουμίνης υψηλής απορροφητικότητας από το έντερο και βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης όλες τις ώρες του 24ώρου στην κυκλοφορία του αίματος.

Έχει αποδειχτεί με προκλινικές μελέτες ότι η κουρκουμίνη επιδεικνύει αντιμικροβιακές και αντιικές ιδιότητες.

Μέχρι  to 2013  δεν  είχε δημοσιευτεί   οποιαδήποτε   αποδεδειγμένα αποτελεσματική και ασφαλής  θεραπευτική παρέμβαση  καθαρισμού μιας εγκατεστημένης λοίμωξης από τον ιό ΗPV στον τράχηλο της μήτρας.

Το 2013 δημοσιεύτηκε  στο Asian Pac J Cancer Prev  η Φάσης ΙΙ τυχαιοποιημένα ελεγχόμενη μελέτη του Βasu P και των συνεργατών, σε γυναίκες ηλικίας  30-60 ετών, στην οποία περιγράφεται ο καθαρισμός  της κολπικής λοίμωξης από τον ιό HPV  με την ενδοκολπική  τοποθέτηση κουρκουμίνης [10].

Στη μελέτη αυτή εκτιμήθηκε η αποτελεσματικότητα :

Α. Της   πολυβοτανικής κολπικής κρέμας Basant. H κρέμα αυτή περιέχει εκχυλίσματα κουρκουμίνης, reetha, amla και αγνής αλόης.

Β. Των καψουλών κουρκουμίνης από μαλακή ζελατίνη, αν μπορούν να  εξαφανίσουν τη λοίμωξη από τον ιό HPV από τον γυναικείο τράχηλο της μήτρας..

Της θεραπεία προηγήθηκε εξέταση των γυναικών με επίχρισμα Pap και με test HPV DNA  με τη δοκιμασία PCR (polymerase chain reaction  test).

Μελετήθηκαν 287 θετικές για HPV γυναίκες, χωρίς υψηλού βαθμού τραχηλικές νεοπλασίες. Ο ατιθμός των γυναικών  υποδιαιρέθηκε  τυχαία σε  τέσσερις ομάδες, που στην κάθε μία χορηγήθηκε κρέμα Basant,  εικονική κολπική κρέμα (placebo), κάψουλες κουρκουμίνης των 500mg  και εικονικές κολπικές κάψουλες ζελατίνης (placebo), αντιστοίχως.

Οι γυναίκες εκπαιδεύτηκαν στην κολπική χρήση των παρασκευασμάτων από εικονογραφημένες οδηγίες.

Σε όλες τις γυναίκες δόθηκαν οδηγίες να εφαρμόσουν τη θεραπεία για 30  ημέρες, συνεχώς, εκτός από τις ημέρες της περιόδου, προ του νυχτερινού ύπνου. Μετά από 7 ημέρες εφαρμογής από την τελευταία εφαρμογή επαναλήφθηκαν το τεστ HPV , κυτταρολογική εξέταση και κολποσκόπηση.

Η συχνότητα κάθαρσης από τον HPV στην ομάδα που χρησιμοποίησε Basant ήταν 87.7% και σημαντικά υψηλότερη από τη συχνότητα κάθαρσης με την κρέμα placebo των δύο ομάδων placebo (73.3%).

Oι μαλακές κάψουλες κουρκουμίνης προκάλεσαν υψηλότερη κάθαρση (81.3%) συγκριτικά προ της ομάδα placebo, αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Όσον αφορά τις παρενέργειες παρατηρήθηκε συνήθως ήπιος ερεθισμός και κνησμός, που ήταν σημαντικά υψηλότερος από την εφαρμογή του Basant, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές παρενέργειες.

Η ενδοκολπική τοποθέτηση κουρκουμίνης  μπορεί να προλαβαίνει ή θεραπεύσει τις λοιμώξεις από HPV. Όμως στις πάσχουσες από HPV μπορεί ταυτόχρονα με την ενδοκολπική εφαρμογή  μαλακών καψουλών κουρκουμίνης να χορηγηθούν  και  από το στόμα   κάψουλες απλής σκόνης κουρκουμίνης. Όμως απαιτείται  δόση  της τάξεως των 8-20 γραμμαρίων ημερησίως, διότι η φυσική σκόνη κουρκουμίνης έχει πτωχή απορροφητικότητα και έτσι αναποτελεσματική βιοδιαθεσιμότητα.

Το πρόβλημα αυτό λύθηκε με την επινόηση της μικκυλιακής κουρκουμίνης ΝοvaSol^®Curcumin, που κυκλοφορεί στην Ελλάδα ως συμπλήρωμα διατροφής με την ονομασία Curcugkel.

Κάθε κάψουλα Curcugkel περιέχει 670mg υγρής NovaSOL^® Curcumin,  που αντιστοιχεί σε 40 mg καθαρής κουρκουμίνης ή  7.400 mg ή περίπου 8 γραμμάρια φυσικής σκόνης κουρκουμίνης ή 185 γραμμάρια σκόνη ρίζας κουρκουμά. H υγρή μικκυλιακή κουρκουμίνη του Curcugkel είναι πιο ευαπορρόφητη και βιοδιαθέσιμη από την απλή σκόνη κουρκουμίνης κατά 18.500%. Μία μαλακή κάψουλα ζελατίνης Curcugkel ισοδυναμεί με 16 απλές κάψουλες φυσικής σκόνης κουρκουμίνης.

Όσον αφορά την ενδοκολπική εφαρμογή της μαλακής κάψουλας ζελατίνης  Curcugkel αυτή μπορεί να τοποθετηθεί  βαθειά ενδοκολπικά, προ της νυχτερινής κατάκλισης για ύπνο, επί 30 συνεχείς ημέρες, εκτός από τις ημέρες της περιόδου.

Το περίβλημα της μαλακής κάψουλας  ζελατίνης  του Curcugkel τήκεται από τη θερμοκρασία του κόλπου και έτσι απελευθερώνεται η κουρκουμίνη, που δρα τοπικά στον κολπικό βλεννογόνο.  

Η ενδοκολπική τοποθέτηση της κάψουλας διδάσκεται από τον  γυναικολόγο της ασθενούς, ο οποίος έχει κάνει τη διάγνωση της λοίμωξης HPV  και έχει αναλάβει υπεύθυνα τη θεραπεία της.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.WHO (2014). World Cancer Report 2014. Available at: https://www.who.int/cancer/publications/WRC_2014/en/ (accessed October 29 2018). [Google Scholar]

2.Clifford G. M., Smith J. S., Aguado T., Franceschi S. (2003). Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br. J. Cancer 89 101–105. 10.1038/sj.bjc.6601024 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Teymouri M., Pirro M., Johnston T. P., Sahebkar A. (2017). Curcumin as a multifaceted compound against human papilloma virus infection and cervical cancers: a review of chemistry, cellular, molecular, and preclinical features. Biofactors 43 331–346. 10.1002/biof.1344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Scheffner M., Werness B. A., Huibregtse J. M., Levine A. J., Howley P. M. (1990). The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53. Cell 63 1129–1136. 10.1016/0092-8674(90)90409-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5.Mamgain S., Sharma P., Pathak R. K., Baunthiyal M. (2015). Computer aided screening of natural compounds targeting the E6 protein of HPV using molecular docking. Bioinformation 11 236–242. 10.6026/97320630011236 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6.Maher D. M., Bell M. C., O’donnell E. A., Gupta B. K., Jaggi M., Chauhan S. C. (2011). Curcumin suppresses human papillomavirus oncoproteins, restores p53, Rb, and PTPN13 proteins and inhibits benzoapyrene-induced upregulation of HPV E7. Mol. Carcinog. 50 47–57. 10.1002/mc.20695 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7.Mishra A., Kumar R., Tyagi A., Kohaar I., Hedau S., Bharti A. C., et al. (2015). Curcumin modulates cellular AP-1, NF-kB, and HPV16 E6 proteins in oral cancer. Ecancermedicalscience 9:525. 10.3332/ecancer.2015.525 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8.Dimas Praditya, Lisa Kirchhoff, Janina Brüning, Heni Rachmawati, Joerg Steinmann, Eike Steinmann. Anti-infective Properties of the Golden Spice Curcumin. Front Microbiol. 2019; 10: 912. Published online 2019 May 3. doi: 10.3389/fmicb.2019.00912

9.Gattoc L., Frew P. M., Thomas S. N., Easley K. A., Ward L., Chow H.-H. S., et al. (2017). Phase I dose-escalation trial of intravaginal curcumin in women for cervical dysplasia. Open Access J. Clin. Trials 9 1–10. 10.2147/OAJCT.S105010 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Basu P, Dutta S, Begum R, Mittal S, Dutta PD, Bharti AC, Panda CK, Biswas J, Dey B, Talwar GP, Das BC. Clearance of cervical human papillomavirus infection by topical application of curcumin and curcumin containing polyherbal cream: a phase II randomized controlled study. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(10):5753-9.