Σε έρευνες των τελευταίων ετών έχει εφαρμοστεί η χημειοπροφύλαξη κατά του καρκίνου με τη χρήση της κουρκουμίνης (διφερουλοϋλμεθάνιο), που αποτελεί το κύριο συστατικό του κονδύλου του ριζώματος του φυτού Κουρκούμη η μακρά (Curcuma longa) ή κουρκουμάς. 

Ο κουρκουμάς φύεται στις τροπικές περιοχές της Νοτιο-Δυτικής Ασίας και κυρίως στην Ινδία.

Σε πρόσφατες επίσης μελέτες έχει περιγραφεί ότι ο κουρκουμίνη δρα ευεργετικά στη θεραπεία του καρκίνου και γιαυτό το λόγο βρίσκονται σήμερα σε εξέλιξη πολλές κλινικές μελέτες.

Η κουρκουμίνη είναι ισχυρός παράγοντας απόπτωσης (προγραμματισμένος θάνατος των καρκινικών κυττάρων), τόσο στον καρκίνο του προστάτη, που δεν εξαρτάται από ανδρογόνα, όσο και στον καρκίνο του προστάτη που εξαρτάται από ανδρογόνα [1].

Ο Dorai T και οι συνεργάτες (2014) στο Department of Urology, New York Medical College, Valhalla, USA και στο Analytical Microscopy Laboratory, Hospital for Special Surgery, New York, έδειξαν ενδιαφέρον για τη θεραπευτική χρήση της κουρκουμίνης στον προχωρημένο καρκίνο του προστάτη και ιδιαίτερα τις οστικές επιπλοκές του (μεταστάσεις) [2].

Σε μια προηγηθείσα εργασία των παραπάνω ερευνητών, είχε φανεί ότι η κουρκουμίνη θα μπορούσε να ανακόψει τις οστεομιμητικές ιδιότητες, που επιδεικνύουν τα καρκινικά κύτταρα στον ανθεκτικό, στον ευνουχισμό, καρκίνο του προστάτη [3].

Αυτή η δράση της κουρκουμίνης οφείλεται στο ότι αυτή υπεισέρχεται στους κοινούς παρονομαστές που υπάρχουν μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των οστικών κυττάρων στο μικροπεριβάλλον του μεταστατικού όγκου, δηλαδή των οστεοβλαστών και των οστεοκλαστών.

Προέβλεψαν ότι η κουρκουμίνη θα μπορούσε να διασπάσει το φαύλο κύκλο της αμοιβαίας διέγερσης, που οδηγεί στην ανεξέλεγκτη οστεόλυση στην οστέϊνη μήτρα.

Στην ερευνητική τους εργασία οι παραπάνω ερευνητές εκτίμησαν τη δυνατότητα της κουρκουμίνης να ανακόπτει τις οστικές μεταστάσεις των ανθεκτικών ορμονικά καρκινικών κυττάρων του προστάτη σε ένα καθιερωμένο μοντέλο πειραματοζώων.

Τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας έδειξαν έντονα ότι η κουρκουμίνη τροποποιεί την σηματοδότηση του μετασχηματικού παράγοντα ανάπτυξης-βήτα  [transforming growth factor beta,TGF-β ]. Η σηματοδότηση του TGF-β στο προστατικό στρώμα προάγει τον καρκινικό όγκο του προστάτη ή την αγγειογένεση και ανάπτυξη του όγκου [4].

Η κουρκουμίνη δρα, διασπώντας την οστική μήτρα μέσω της αύξησης της ρύθμισης της ανασταλτικής των μεταστάσεων οστικής μορφογενετικής πρωτεΐνης -7 (BMP- 7).

Περίπου το 90% των ασθενών που πεθαίνουν από καρκίνο του προστάτη έχουν οστικές μεταστάσεις, οι οποίες προάγουν το φάσμα της οστεοβλαστικής, οστεολυτικής και μεικτής οστικής ανταπόκρισης. Έχει ανακοινωθεί η ότι πολυάριθμες εκκρινόμενες πρωτεΐνες προάγουν την οστεοβλαστική ή οστεολυτική οστική απόκριση [5].

Μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών περιλαμβάνεται και η BMP-7 [bone morphogenetic protein 7] .

Οι μορφογενετικές πρωτεΐνες (BMPs) είναι μια οικογένεια εκκρινομένων σηματοδοτικών μορίων, που μπορούν να προκαλέσουν τη δημιουργία έκτοπης οστικής ανάπτυξης.
Πολλές BMPs αποτελούν μέλη της υπεροικογένειας του μετασχηματικού παράγοντα ανάπτυξης-βήτα (TGF-β) [6].

Αυτή η αύξηση της ρύθμισης της BMP-7 στο πλαίσιο του TGF-β στο μικροπεριβάλλον του όγκου φαίνεται να ενισχύει τη μετάβαση του μεσεγχύματος-προς επιθήλιο.

Το σημαντικότερο δε είναι ότι, είδαν ως επακόλουθο της αύξησης της ρύθμισης της BMP-7 ένα νέο καφέ/γκριζο λιπογόνο πρόγραμμα διαφοροποίησης, το οποίο ήταν επίσης σε αυξημένη ρύθμιση και το οποίο έπαιζε ένα ρόλο στην ανακοπή της οστικής μετάστασης.

Τα αποτελέσματα αυτής της έρευνας δείχνουν ότι η κουρκουμίνη μπορεί να ανατρέψει τη σηματοδότηση του TGF-β και να την κατευθύνει σ ένα εναλλακτικό πρόγραμμα διαφοροποίησης, επιπρόσθετα με την εγκατασταθείσα από πριν παρέμβαση με τις οστεομιμητικές ιδιότητες, ανακόπτοντας τις διαδικασίες της οστικής μετάστασης με μια χημειοπροληπτική, καθώς επίσης και θεραπευτική σύνθεση.

To 2021 o Liang Pan και οι συνεργάτες δημοσίευσαν τα αποτελέσματα της έρευνάς τους, που αφορούσε την αντικαρκινική δράση της κουρκουμίνης. Η έρευνά τους αποκάλυψε ότι η  κουρκουμίνη αναστέλλει την εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη ρυθμίζοντας τον άξονα miR‑30a‑5p/PCLAF[8].

Ο καρκίνος του προστάτη σήμερα αντιμετωπίζεται είτε χειρουργικά, είτε με ακτινοθεραπεία  ή με ορμονοθεραπεία, χωρίς να εξασφαλίζεται πάντοτε η μη υποτροπή του.΄ Η επανεμφάνιση του καρκίνου του προστάτη εξελίσσεται με τελική φάση αυτής της εξέλιξης τη δημιουργία μεταστάσεων με μοιραίο αποτέλεσμα, παρά τις επινοηθείσες πανάκριβες χημειοθεραπείες, που και αυτές συνοδεύονται από σοβαρές παρενέργειες.

Το γεγονός ότι μια φυτική φυσική ουσία, όπως η κουρκουμίνη δρα καρκινοπροστατευτικά ή μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη ή σε συνδυασμό με τις καθιερωμένες συμβατικές θεραπείες του καρκίνου του προστάτη είναι ενθαρρυντικό. Η κουρκουμίνη είναι πολλά υποσχόμενη χημειοπροφυλακτική ουσία κατά του καρκίνου γενικά, διότι είναι αρκετά γνωστός ο τρόπος δράσης της, μέσω της ενεργοποίησης ή αδρανοποίησης διαφόρων γενετικών και βιοχημικών οδών.

Η κουρκουμίνη προκαλεί ενίσχυση της έκφρασης του JARID1D και αναστολή της Επιδερμικής-Μεσεγχυματικής Μετάβασης (EMT)

Το 2024 ο Xie, Q., και οι συνεργατες του δημοσίευσαν μελέτη τους στο Cancer Cell International ότι η  κουρκουμίνη αναστέλλει τη μετάσταση του ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (CRPC) προάγοντας την απομεθυλίωση και την έκφραση του επιγενετικού τροποποιητή JARID1D. Αυτό διεγείρει τον καταρράκτη σηματοδότησης JARID1D/AR/EMT , ο οποίος αμβλύνει την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT), μειώνοντας έτσι το μεταστατικό δυναμικό των κυττάρων CRPC. Αυτή η έρευνα υποδηλώνει ότι η στόχευση της οδού JARID1D με κουρκουμίνη θα μπορούσε να αποτελέσει μια βιώσιμη θεραπευτική στρατηγική για την αναστολή της μετάστασης στο CRPC[9].

Εφαρμογή και πιθανή αξία της κουρκουμίνης στον καρκίνο του προστάτη: μια μετα-ανάλυση βασισμένη σε ζωικά μοντέλα

Ο Shiheng Wang έκαναν μια μετα-ανάλυση σε ζωικά μοντέλα (2024) και έβγαλαν το συμπέρασμα ότι η  κουρκουμίνη παρουσίασε ανασταλτικές ιδιότητες έναντι της ανάπτυξης όγκου του προστάτη και επέδειξαν την ευεργετική επίδραση της κουρκουμίνης στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, προσφέροντας έτσι βάση για περαιτέρω κλινικές έρευνες. Όμως είναι σημαντικό να αναγνωριστεί ότι οι μελέτες σε ζώα που συμπεριλήφθηκαν παρουσίασαν σημαντική ετερογένεια, κυρίως λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών που περιέλαβαν. Συνεπώς, απαιτούνται πρόσθετες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτεςς για την ολοκληρωμένη αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της κουρκουμίνης στους ανθρώπους[10].

Η αντικαρκινική δράση της κουρκουμίνης  μέσω της ρύθμισης της m6A-τροποποιημένης οδού σηματοδότησης circ0030568-FMR1

Το 2024 ο Xiaoxiao Sun και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν τα αποτελέσματα της μελέτης τους, που αφορούσε τον αντικαρκινικό ρόλος της κουρκουμίνης σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη μέσω ρύθμισης της m6A-τροποποιημένης οδού σηματοδότησης circ0030568-FMR1

Σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη υπάρχουν κάποια «μόρια-διακόπτες» που ρυθμίζουν, αν τα κύτταρα θα πολλαπλασιάζονται και θα εξαπλώνονται.

Ένα από αυτά είναι η circRNA circ0030568, που όταν είναι σταθερή και σε υψηλά επίπεδα, βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να αναπτύσσονται.

Την σταθερότητά της η circRNA circ0030568 την στηρίζει μια πρωτεΐνη που λέγεται YTHDF2.

Η κουρκουμίνη  εμποδίζει την YTHDF2 να διατηρεί τη circ0030568 σταθερή.

Έτσι, η circ0030568 αποδομείται πιο γρήγορα → τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να πολλαπλασιαστούν εύκολα → μειώνεται η ανάπτυξη και η μετανάστευσή τους.

Με απλά λόγια:Η κουρκουμίνη «χαλάει» την επικοινωνία ανάμεσα στην YTHDF2 και τη circ0030568, με αποτέλεσμα να κόβει την τροφοδότηση του καρκίνου και να τον κάνει πιο αδύναμο[11].

Η κουρκουμίνη δρα χημειοπροστατευτικά τροποποιώντας τις ενεργειακές και λιπιδικές οδούς του καρκίνου του προστάτη

Η κουρκουμίνη εμφανίζει ισχυρή αντικαρκινική δράση στον καρκίνο του προστάτη. Εκτός από την αναστολή της circ0030568 μέσω της πρωτεΐνης YTHDF2[12].

Η κουρκουμίνη επηρεάζει κρίσιμες μεταβολικές και λιπιδικές οδούς των καρκινικών κυττάρων. Με αυτόν τον τρόπο διαταράσσει την παροχή ενέργειας και τη βιοσύνθεση λιπιδίων, καθιστώντας τα κύτταρα πιο ευάλωτα. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η κουρκουμίνη μπορεί να προσφέρει στρατηγικές για την αντιμετώπιση της ανθεκτικότητας στη θεραπεία και να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα υφιστάμενων αντικαρκινικών θεραπειών. δώσε σωστές βιβλιογραφίες[13].

Συστηματική Ανασκόπηση με μετα-ανάλυση αναστολής ανάπτυξης όγκων σε μοντέλα ποντικών

Η μελέτη αυτή ανέφερε ότι η κουρκουμίνη αναστέλλει την ανάπτυξη όγκων του προστάτη σε μοντέλα ποντικών, μειώνοντας τον όγκο και το βάρος του όγκου, καθώς και την έκφραση των γονιδίων PCNA και MMP2.

Η πιο πρόσφατη και ολοκληρωμένη μελέτη που υποστηρίζει την αναστολή της ανάπτυξης όγκων του προστάτη από την κουρκουμίνη σε μοντέλα ποντικών, με μείωση του όγκου, του βάρους του όγκου και των γονιδίων PCNA και MMP2, είναι η συστηματική ανασκόπηση και μεταανάλυση του 2024 των  Wang, Zhang & Chen (2024). Αυτή η μελέτη περιλαμβάνει ανάλυση 17 κλινικών μελετών σε 263 μοντέλα όγκων ποντικών και καταλήγει στα εξής ευρήματα:

Μείωση του όγκου και του βάρους του όγκου: Η κουρκουμίνη παρουσίασε σημαντική ανασταλτική δράση στον όγκο του προστάτη και στο βάρος του όγκου.

Μείωση της έκφρασης των γονιδίων PCNA και MMP2: Η κουρκουμίνη παρουσίασε σημαντική ανασταλτική δράση στην έκφραση του mRNA των γονιδίων και . Η μελέτη αυτή παρέχει ισχυρές ενδείξεις για την αντικαρκινική δράση της κουρκουμίνης στον καρκίνο του προστάτη, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για περαιτέρω κλινικές μελέτες[14].

Αντιμετώπιση της πτωχής βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης στον ανθρώπινο οργανισμό

Τα δημοσιευμένα μέχρι σήμερα χημειοπροφυλακτικά, καρκινοθεραπευτικά και αντιμεταστατικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης, που δεν συνοδεύονται από παρενέργειες έχουν βρεί εμπόδιο εφαρμογής στους ανθρώπους, συνεπεία της πτωχής απορροφητικότητας και βιοδιαθεσιμότητας της φυσικής σκόνης κουρκουμίνης.

Το εμπόδιο αυτό φαίνεται να έχει ξεπεραστεί με την επινόηση ευαπορρόφητων και πιο βιοδιαθέσιμων μορφών κουρκουμίνης.

Η  πλέον ευαπορρόφητη μορφή κουρκουμίνης μέχρι σήμερα είναι η υγρή μικκυλιοποιημένη κουρκουμίνη ΝovaSOL® (Curcugkel caps), η οποία έχει   18.500%  μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από την απλή κουρκουμίνη. Αυτή η ικανότητα  της υγρής μικκυλιοποιημένης κουρκουμίνης εξασφαλίζει τη σταθερή παρουσία κουρκουμίνης στο αίμα και τους ιστούς, όλο το εικοσιτετράωρο [15].

Η υγρή  μικκυλιοποιημένη κουρκουμίνη (Curcugkel)  είναι προϊόν Γεμανικής τεχνογνωσίας της εταιρείας ΝovaSOL®.

Η έλλειψη παρενεργειών της υγρής  μικκυλιοποιημένης κουρκουμίνης, η  εύκολη εξεύρεση της ως συμπληρώματος διατροφής (Curcugkel) και  το σχετικά φθηνό κόστος της μπορεί να αποδειχτεί ένας πολύ αποτελεσματικός χημειοπροληπτικός, καρκινοθεραπευτικός και αντιμεταστατικός παράγοντας, όχι μόνον κατά του καρκίνου του προστάτη, αλλά και διαφόρων άλλων τύπων καρκίνου. Υγρή μικκυλιοποιημένη κουρκουμίνη  μπορεί να παίρνεται μόνη, για λόγους καρκινοπροφύλαξης ή για τα αντικαρκινικά της αποτελέσματα  ή συμπληρωματικά καρκινοθεραπευτικά μαζί με τις γνωστές συμβατικές αντικαρκινικές θεραπείες.

Μια κάψουλα Curcugkel περιέχει περιέχει 670 mg υγρής μικκυλιοποιημένης NovaSOL®Curcumin, που ισοδυναμεί με 36 mg καθαρής κουρκουμίνης, που αντιστοιχεί σε περίπου  8 gr φυσικής σκόνης κουρκουμίνης 95%.  Η δοσολογία του Curcugkel  στους  ενήλικους είναι μια κάψουλα  ημερησίως, ενώ αν χορηγηθεί συμπληρωματικά και με άλλα συμβατικά φάρμακα η δοσολογία καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό. 

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Dorai T1, Gehani N, Katz A. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer-I. curcumin induces apoptosis in both androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer cells. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2000 Aug;3(2):84-93.
2. Dorai T1, Diouri J2, O'Shea O2, Doty SB2. Curcumin Inhibits Prostate Cancer Bone Metastasis by Up-Regulating Bone Morphogenic Protein-7 in Vivo. J Cancer Ther. 2014 Apr 1;5(4):369-386.
3. Dorai T, Dutcher JP, Dempster DW, Wiernik PH. Therapeutic potential of curcumin in prostate cancer--V: Interference with the osteomimetic properties of hormone refractory C4-2B prostate cancer cells. Prostate. 2004 Jun 15;60(1):1-17.
4. Yang F1, Chen Y1, Shen T1, Guo D1, Dakhova O2, Ittmann MM2, Creighton CJ3, Zhang Y3, Dang TD1, Rowley DR1. Stromal TGF-β signaling induces AR activation in prostate cancer. . Oncotarget. 2014 Nov 15;5(21):10854-69.
5. Larson SR1, Zhang X, Dumpit R, Coleman I, Lakely B, Roudier M, Higano CS, True LD, Lange PH, Montgomery B, Corey E, Nelson PS, Vessella RL, Morrissey C. Characterization of osteoblastic and osteolytic proteins in prostate cancer bone metastases. Prostate. 2013 Jun;73(9):932-40. doi: 10.1002/pros.22639. Epub 2013 Jan 17.
6. Chen D1, Zhao M, Mundy GR. Bone morphogenetic proteins. Growth Factors. 2004 Dec;22(4):233-41.
7. Schiborr C1, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014 Mar;58(3):516-27. doi: 10.1002/mnfr.201300724. Epub 2014 Jan 9.
8.Pan L, Sha J, Lin W, Wang Y, Bian T, Guo J. Curcumin inhibits prostate cancer progression by regulating the miR-30a-5p/PCLAF axis. Exp Ther Med. 2021 Sep;22(3):969.
9. Xie, Q., Hu, Y., Zhang, C. et al. Curcumin blunts epithelial-mesenchymal transition to alleviate invasion and metastasis of prostate cancer through the JARID1D demethylation. Cancer Cell Int 24, 303 (2024). https://doi.org/10.1186/s12935-024-03483-2
10.Shiheng Wang, Fengxia Zhang, Jing Chen. Application and potential value of curcumin in prostate cancer: a meta-analysis based on animal models. Front Pharmacol. 2024 May 9:15:1379389. doi: 10.3389/fphar.2024.1379389. eCollection 2024.
11.Sun X, Huang X, Liu L, Shen W, Zheng F, Liu M, Sun C. Anti-cancer role of curcumin in prostate cancer cells via regulation of m6A-modified circ0030568-FMR1 signaling pathway. Transl Androl Urol. 2024;13(11):2358–75
12.Xiaoxiao Sun, Xuan Huang, Li Liu, Weihong Shen, Feifei Zheng, Min Liu1, Chengwen Sun. Anti-cancer role of curcumin in prostate cancer cells via regulation of m6A-modified circ0030568-FMR1 signaling pathway. Transl Androl Urol. 2024 Nov 28;13(11):2358–2375. doi: 10.21037/tau-24-276
13.Michele Pellegrino, Maria Antonietta Occhiuzzi, Fedora Grande3, Ilaria Stefania Pagani, Stefano Aquaro, Paola Tucci. Modulation of energetic and lipid pathways by curcumin as a potential chemopreventive strategy in human prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2024 Nov 26:735:150477. doi: 10.1016/j.bbrc.2024.150477. Epub 2024 Jul 30.
14.Zhang, Y., & Li, X. (2024). Application and potential value of curcumin in prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology, 15, 1379389. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1379389Frontiers+1