Κουρκουμίνη, Κουρκουμίνη: Δυνατότητες χρησιμοποίησης της κουρκουμίνης στη χημειοπροφύλαξη και χημειοθεραπεία του καρκίνου©

Ανάλογα με τον τρόπο δράσης τους οι χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες ταξινομούνται σε διάφορες υποομάδες: Τους αντιπολλαπλασιαστικούς, τους αντιοξειδωτικούς και τους καρκινοαποκλειστικούς παράγοντες.

Η κουρκουμίνη ανήκει και στις τρείς αυτές υποομάδες, εξ αιτίας των πολλαπλών μηχανισμών δράσης της (πολυδύναμη ουσία).

Τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης κυρίως είναι επακόλουθα της δράσης των πολλαπλών βιοχημικών μηχανισμών που συμμετέχουν στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο των καρκινικών κυττάρων και στα επιβιωτικά τους σήματα.

Η παρεμβολή της κουρκουμίνης επηρεάζει τις βιοχημικές σηματοδοτικές οδούς, που περιλαμβάνουν μεταγραφικούς παράγοντες, παράγοντες κυτταρικής ανάπτυξης, φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, κυτταρικούς υποδοχείς και ένζυμα.

Οι αντικαρκινικές δράσεις της κουρκουμίνης κατά διαφόρων καρκίνων επιτελούνται μέσω συνδυασμένων μηχανισμών , όπως η ελάττωση της σηματοδότησης επιβίωσης, η προαποπτωτική προαγωγή, οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις και το καθάρισμα των αντιδραστικών ριζών οξυγόνου [reactive oxygen stress (ROS) scavenging] σε διάφορους βαθμούς.

Κατά τη χημειοπροφύλαξη δίδεται προτεραιότητα στην ασφάλεια των ατόμων που θα την εφαρμόσουν, δεδομένου ότι είναι υγιή άτομα που θα κάνουν τη χημειοπροφυλακτική αγωγή για μεγάλη χρονική περίοδο του βίου τους.

Επιπλέον η τοξικότητα των χημειοπροφυλακτικών παραγόντων θα μπορούσε να δώσει αθροιστικά αποτελέσματα στο βάθος του χρόνου.

Γιαυτό το λόγο προτιμώνται οι φυσικοί παράγοντες, όπως τα φρούτα, λαχανικά μπαχαρικά να χρησιμοποιούνται μακροχρονίως, διότι είναι δεδομένη η ασφάλειά τους, λόγω της εκτεταμένης καθημερινής χρήσης τους από τους πληθυσμούς της γης, κατά τη διάρκεια της ανθρώπινης ιστορίας [1].

Ως εκ τούτου, παίρνοντας φυσικές ουσίες για την πρόληψη του καρκίνου είναι μια πολύ δικαιολογημένη και αποτελεσματική στρατηγική για τους ανθρώπους με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου (με προκαρκινικές καταστάσεις ή καρκινική προδιάθεση) ή έχουν περάσει καρκίνο, που τον έχουν αντιμετωπίσει επιτυχώς και επιδιώκουν να προλάβουν την υποτροπή του.

Μεταξύ των πολλών φυσικών ουσιών η κουρκουμίνη έχει τύχει ειδικής προσοχής για τις αποτελεσματικές χημειοπροστατευτικές δυνατότητές της, την ασφάλεια κατά τη χρήση της, τα πολυστοχευμένα αντικαρκινικά αποτελέσματά της, την εύκολη εξεύρεσή της και το φθηνό κόστος της [1].

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της κουρκουμίνης

2. Στην ανακοπή της κυτταρικής σηματοδότησης σε πολλαπλά επίπεδα, όπως οι μεταγραφικοί παράγοντες NF-κB και AP-1.

3. Στη δράση της επί κυτταρικών ενζύμων [κυκλοοξυγενάση και γλουταθειόνη S –τρανσφεράσες, (COX-2, MMPs)].

4. Στην ανακοπή του κυτταρικού κύκλου [cell cycle arrest (cyclin D1)]

5. Στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (EGFR και Akt).

6. Στις κυτταρικές οδούς επιβίωσης (β-κατενίνη και μόρια συγκόλλησης) και τον TNF.
7. Στην ανοσοτροποποιητική της ικανότητα.

8. Στη δράση της επί της κυτταρικής συνάφειας και της αγγειογένεσης [1].

Αντικαρκινικός τρόπος δράσης της κουρκουμίνης

Η κουρκουμίνη αυξάνει τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών της οικογένειας της κασπάσης και μειώνει τη δραστηριότητα των αντιαποπτωτικών γονιδίων [Bcl-2 και Bcl-X(L)].

Επιπλέον η μικροσυστοιχιακή ανάλυση cDNA [cDNA microarrays analysis] προσθέτει μια νέα διάσταση για τις μοριακές αντιδράσεις σε επίπεδο γονιδιώματος [2].

Ιδιαίτερου ενδιαφέροντος είναι η ικανότητα της κουρκουμίνης να τροποποιεί τη γονιδιακή μεταγραφή και να προκαλεί κυτταρική απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος κυττάρων) σε προκλινικά μοντέλα.

Αυτό συνηγορεί υπέρ της δυνατότητάς της κουρκουμίνης να χρησιμοποιηθεί στη χημειοπροφύλαξη και χημειοθεραπεία του καρκίνου.

Λαμβάνοντας υπόψη το σοβαρό ενδιαφέρον του κοινού, των επιστημόνων και της ιατρικής κοινότητας για τη χρήση φυτοχημικών ουσιών, διατροφικής προέλευσης, που όταν χορηγούνται για χημειοπροφύλαξη ή χημειοθεραπεία του καρκίνου ή την αντιμετώπιση άλλων νόσων, δεν συνοδεύονται από παρενέργειες η κουρκουμίνη τυγχάνει υψηλού ερευνητικού ενδιαφέροντος[3].

Η ύπαρξη επαρκών πληροφοριών για την χημειοπροφυλακτική δυνατότητα της κουρκουμίνης μέσω της προαγωγής της απόπτωσης των καρκινικών κυττάρων επέτρεψε την εκτέλεση κλινικών ερευνών Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ, χορηγώντας κουρκουμίνη από το στόμα σε μια ποικιλία καρκίνων, όπως το πολλαπλούν μυέλωμα, ο καρκίνος του παγκρέατος, του παχέος εντέρου, του προστάτη, κλπ.[4, 5].

Επίσης έχει αποδειχτεί in vitro (εργαστηριακά) ότι η κουρκουμίνη ανακόπτει την αερόβια γλυκόλυση και προκαλεί απόπτωση με τη μεσολάβηση μιτοχονδρίων δια μέσου της εξοκινάσης ΙΙ σε καρκινικά κύτταρα ανθρώπινου ορθοκολικού καρκίνου (καρκίνος του παχέος εντέρου[6].

Γιατί η κουρκουμίνη δεν έτυχε ευρείας εφαρμογής ως χημειοπροφυλακτικός και χημειοθεραπευτικός παράγοντας;

Η κουρκουμίνη είναι ένας πολλά υποσχόμενος αντικαρκινικός παράγοντας για ποικίλους τύπους καρκίνου, όπως αυτό έχει αποδειχτεί σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων και με τη θεραπεία καρκίνων σε πειραματόζωα.

Παρά τούτο, η πτωχή συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της, όταν χορηγείται από το στόμα, και ο ταχύς μεταβολισμός της κυρίως στο ήπαρ εμπόδισε την κλινική της εφαρμογή της μέχρι τώρα στους ανθρώπινους καρκίνους.

Η μέγιστες συγκεντρώσεις κουρκουμίνης στο πλάσμα, ακόμη και όταν χορηγηθεί από το στόμα η μέγιστη ανεκτή δόση των 10-12 γραμμαρίων κουρκουμίνης ημερησίως παραμένει στα χαμηλά επίπεδα των νανογραμμομοριακών συγκεντρώσεων [<160nmol/L].

Προκειμένου να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες στρατηγικές, όπως η ανακοπή του μεταβολισμού της κουρκουμίνης με την προσθήκη επικουρικών ουσιών και τη δημιουργία υγρών και στερεών συστημάτων απελευθέρωσης κουρκουμίνης με τη βοήθεια της νανοτεχνολογίας.

Αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης με τη βοήθεια της νανοτεχνολογίας

Σε διάφορες μελέτες εκτιμήθηκαν οι θεραπευτικές δυνατότητες χρησιμοποίησης νανοσωματιδίων της κουρκουμίνης που έχει συνδεθεί με πολύ(γαλακτικο-co-γλυκολικό οξύ))- CUR νανοσωματίδια (PLGA-CUR NPs) ] [poly(lactic-co-glycolic acid)- CUR nanoparticles (PLGA-CUR NPs) ] στον καρκίνο του προστάτη.

Τα αποτελέσματα των μελετών σε πειραματόζωα έδειξαν ότι τα PLGA-CUR NPs εισέρχονται αποτελεσματικά μέσα στα καρκινικά κύτταρα και εκλύουν την βιολογικά δραστική κουρκουμίνη στο κυτοσολικό διαμέρισμα των κυττάρων με αποτελεσματική θεραπευτική δραστηριότητα.

Με τη βοήθεια κατάλληλων βιοχημικών μεθόδων βρέθηκε ότι τα PLGA-CUR NPs μπορεί να ανακόψουνι αποτελεσματικά την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων του προστάτη να πολλαπλασιάζονται και να δημιουργούν αποικίες, σε σύγκριση με την ελεύθερη κουρκουμίνη [7].

Αύξηση της χημειο-ακτινοευαισθητοποίησης των καρκινικών κυττάρων με νανοσωματιδιακή κουρκουμίνη

Προκειμένου να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα και η ειδικότητα της κουρκουμίνης, για να προκαλέσει χημειο-ακτινοευαισθητοποίηση έχουν αναπτυχθεί διάφορες μορφές νανοσωματιδίων κουρκουμίνης συνδεδεμένα με μονοκλωνικά αντισώματα ειδικά για τα καρκινικά κύτταρα.

Όπως αποδείχτηκε σε καλλιέργεια καρκινικών κυττάρων καρκίνου της ωοθήκης η προθεραπεία με κουρκουμίνη ενισχύει τη χημειο-ακτινοευαισθητοποίηση αυτών των κυττάρων μέσω πολλαπλών μοριακών μηχανισμών.

Ως εκ τούτου η προθεραπεία με κουρκουμίνη θα μπορούσε να βελτιώσει σημαντικά τη θεραπευτική του καρκίνου της ωοθήκης.

Συνεπώς μια στοχευμένη μορφή κουρκουμίνης με νανοσωματίδια PLGA είναι εφικτή και θα μπορούσε να βελτιώσει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης [8].

Νανοσωματιδιακή κουρκουμίνη και καρκίνος του μαστού

Σε πολυάριθμες μελέτες in vitro και in vivo έχει βρεθεί η αντικαρκινική δράση της κουρκουμίνης σε σειρές επιθηλιακών κυττάρων του καρκίνου του μαστού.

Το κύριο πρόβλημα με τη χρησιμοποίηση της κουρκουμίνης στον ανθρώπινο καρκίνο του μαστού είναι η πτωχή απορροφητικότητα και βιοδιαθεσιμότητάς της, καθώς και η πτωχή διαλυτότητά της στα υγρά του σώματος.

Η δημιουργία νανοκουρκουμίνης έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται σε κλινικές τυχαιοποιημένες μελέτες διαφόρων τύπων καρκίνου και αναμένονται τα αποτελέσματα [9].

Η νανοσωματιδιακή κουρκουμίνη στοχεύει και ταβλαστικά καρκινικά κύτταρα, δρώντας αντιμεταστατικά.

Εκτός από την αντικαρκινική δράση της κουρκουμίνης, που έχει αποδειχτεί σε πολλές μελέτες καλλιεργειών κυττάρων διαφόρων τύπων καρκίνου και σε πειραματόζωα, οι πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη στοχεύει και τα βλαστικά καρκινικά κύτταρα (cancer stem cells).

Τα βλαστικά καρκινικά κύτταρα θεωρούνται υπεύθυνα για την έναρξη και τη συντήρηση του καρκίνου, συμβάλουν στην υποτροπή του και την αντίστασή του στα φάρμακα.

Σε πολυάριθμες μελέτες έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη έχει τη δυνατότητα να στοχεύσει τα βλαστικά καρκινικά κύτταρα μέσω της ρύθμισης των βιοχημικών οδών αυτοανανέωσής τους.

Συνεπώς η δημιουργία ευαπορρόφητων και αυξημένης βιοδιαθεσιμότητας μορφών κουρκουμίνης θα συμβάλλει στην αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση του καρκίνου και την πρόληψη μεταστάσεων του [10].

H νανοτεχνολογία έλυσε το πρόβλημα της πτωχής απορροφητικότητας και βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης

H αντιφλεγμονώδης, αντιοξειδωτική, αντικαταθλιπτική, νευροπροστατευτική, αντικαρκινική, καρκινοπροφυλακτική και αντιμεταστατική δράση της κουρκουμίνης έχει αποδειχτεί εργαστηριακά και σε πειραματόζωα.

Η κλινική εφαρμογή της αντικαρκινικής δράσης της κουρκουμίνης βρήκε εμπόδια εξ αιτίας της πτωχής βιοδιαθεσιμότητας της φυσικής σκόνης κουρκουμίνης, όταν χορηγείται από το στόμα.

Το μειονέκτημα αυτό οδήγησε στην επινόηση ευαπορρόφητων μορφών κουρκουμίνης, μέσω των σύγχρονων μεθόδων της νανοτεχνολογίας.

Η φυσική σκόνη κουρκουμίνης έχει πτωχή απορροφητικότητα, χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα, και πτωχή διαλυτότητα στα υγρά του σώματος, μετά από λήψη της από το στόμα.

Αυτό περιορίζει τη δημιουργία επαρκών συγκεντρώσεών της, ικανών να ασκήσουν φαρμακολογικό αποτέλεσμα σε ορισμένους ιστούς και να διατηρήσουν δραστικά βιολογικώς επίπεδα συγκέντρωσης στο γαστρεντερικό σωλήνα των ζώων και των ανθρώπων.

Η πτωχή υδατοδιαλυτότητα και βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης παρεμπόδισε σημαντικά τη χρησιμοποίησή της κουρκουμίνης στη θεραπεία του καρκίνου των ανθρώπων.

Η δημιουργία υψηλής διαλυτότητας νανοκουρκουμίνης σε μικκυλιακή μορφή αποδείχτηκε σε πειραματόζωα ότι διαθέτει αντικαρκινική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την απλή κουρκουμίνη.

Τα μικκύλια κουρκουμίνης, που κατασκευάστηκε με τη γερμανική τεχνική, τη NovaSol®Curcumin,έχουν μικρό μέγεθος (18-28 nm) με υψηλή αποτελεσματικότητα καψουλοποίησης (85%-95%). Επίσης επιδεικνύουν ενισχυμένη σταθερότητα σε φωσφορικά ρυθμιστικά διαλύματα.

Σε πειράματα κυτταροτοξικότητας, που έγιναν in vitro βρέθηκε ότι τα μικκύλια κουρκουμίνης ήσαν συγκριτικά πιο αποτελεσματικά από τη φυσική κουρκουμίνη κατά ποικίλων σειρών καρκινικών κυττάρων, λόγω της αύξησης της πρόσληψης της μικκυλιακής κουρκουμίνης από τα καρκινικά κύτταρα, η οποία οδηγεί στην απόπτωσή τους (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος).

Με διάφορες βιοχημικές τεχνικές απέδειξαν επίσης ότι η πρόκληση απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα οφειλόταν κυρίως στην ελάττωση της ρύθμισης της έκφρασης των γονιδίων p-Rb, Blc-2, p-AKT και την ενεργοποίηση της κασπάσης-9.

Βάσει των ανωτέρω θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κλινικά η νανοσωματιδιακή μορφή κουρκουμίνης και γιαυτό βρίσκονται σε εξέλιξη διεθνώς πολλές κλινικές μελέτες.

Η υγρή μικκυλιακή μορφή κουρκουμίνης Curcugkel

Η μικκυλιοποιημένη υγρή κουρκουμίνη NovaSOL® Curcumin [Γερμανικής τεχνογνωσίας και προέλευσης] επιδεικνύει 185 φορές (με βάση την AUC) ή 18.500% μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από τη φυσική σκόνη κουρκουμίνης [12].

Το συμπλήρωμα διατροφής Curcugkel είναι κάψουλες, οι οποίες περιέχουν μικκυλιοποιημένη υγρή κουρκουμίνη [NovaSOL® Curcumin]. Με το Curcugkel λύθηκε το πρόβλημα της ανάγκης λήψης μεγάλων δόσεων φυσικής κουρκουμίνης (8-12 γραμμάρια ημερησίως), προκειμένου να επιτευχθούν υψηλά επίπεδα σε κάθε ιστό του ανθρωπίνου σώματος.

Κάθε κάψουλα Curcugkel περιέχει 670mg NovaSOL® Curcumin, που αντιστοιχεί σε 36 mg καθαρής κουρκουμίνης ή 8 γραμμάρια φυσικής σκόνης κουρκουμίνης ή 185 g σκόνης κουρκουμά.

Η δοσολογία της Curcugkel είναι μία κάψουλα ημερησίως μετά το φαγητό ή ανάλογα με την περίπτωση, τη δόση την καθορίζει ο θεράπων ιατρός.

1.Wungki Park, A.R.M Ruhul Amin, Zhuo Georgia Chen, Dong M. Shin. New perspectives of curcumin in cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila) Author manuscript; available in PMC 2014 May 1. Published in final edited form as: Cancer Prev Res (Phila). 2013 May; 6(5): 387–400. Published online 2013 March 6.doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0410

2. Shehzad A1, Wahid F, Lee YS. Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability, and clinical trials. Arch Pharm (Weinheim). 2010 Sep;343(9):489-99.

3.Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin. Adv Exp Med Biol. 2007;595:453-70.

4.Sharma RA1, Gescher AJ, Steward WP. Curcumin: the story so far. Eur J Cancer. 2005 Sep;41(13):1955-68.

5.Shehzad A1, Wahid F, Lee YS. Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability, and clinical trials. Arch Pharm (Weinheim). 2010 Sep;343(9):489-99.

6.Wang K1, Fan H, Chen Q, Ma G, Zhu M, Zhang X, Zhang Y, Yu J. Curcumin inhibits aerobic glycolysis and induces mitochondrial-mediated apoptosis through hexokinase II in human colorectal cancer cells in vitro. Anticancer Drugs. 2014 Sep 16.

7.Yallapu MM1, Khan S1, Maher DM2, Ebeling MC2, Sundram V2, Chauhan N1, Ganju A1, Balakrishna S1, Gupta BK2, Zafar N3, Jaggi M1, Chauhan SC4. Anti-cancer activity of curcumin loaded nanoparticles in prostate cancer. Biomaterials. 2014 Oct;35(30):8635-48. doi: 10.1016/j.biomaterials.2014.06.040. Epub 2014 Jul 12.

8. Yallapu MM1, Maher DM, Sundram V, Bell MC, Jaggi M, Chauhan SC. Curcumin induces chemo/radio-sensitization in ovarian cancer cells and curcumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cell growth. J Ovarian Res. 2010 Apr 29;3:11. doi: 10.1186/1757-2215-3-11.

9.Terlikowska K1, Witkowska A1, Terlikowski S2. Curcumin in chemoprevention of breast cancer. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014 Jan 2;68(0):571-8. doi: 10.5604/17322693.1102294.

10.Li Y1, Zhang T2. Targeting cancer stem cells by curcumin and clinical applications. Cancer Lett. 2014 May 1;346(2):197-205. doi: 10.1016/j.canlet.2014.01.012. Epub 2014 Jan 23.

11. Li X, Chen T, Xu L, Zhang Z, Li L, Chen H. Preparation of curcumin micelles and the in vitro and in vivo evaluation for cancer therapy. J Biomed Nanotechnol. 2014 Aug;10(8):1458-68.

12.Schiborr C, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014 Mar;58(3):516-27.