Στην γυναικεία ωοθήκη μπορεί να αναπτυχθεί καρκίνος. Το επιθηλιακό καρκίνωμα της ωοθήκης  ευθύνεται για το 90% των κακοήθων όγκων της ωοθήκης και αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου των γυναικών που εμφανίζουν γυναικολογικό καρκίνο [1]. 

Η αυξημένη θνησιμότητα που συνοδεύει τον καρκίνο της ωοθήκης οφείλεται στο ότι, δεν διαγιγνώσκεται εύκολα στα αρχικά του στάδια και όταν διαγιγνώσκεται βρίσκεται σε προχωρημένο στάδιο (ΙΙI ή ΙV).

Από το 1970 μέχρι σήμερα, η κλασσική θεραπεία  του καρκίνου της ωοθήκης είναι η χειρουργική, που  ακολουθείται από χημειοθεραπεία, η οποία  βασίζεται στη χορήγηση σισπλατίνης [2, 3].

Η σισπλατίνη χορηγείται ενδοφλεβίως, και συνδέεται με το κυτταρικό DNA, προκαλώντας απόπτωση των καρκινικών κυττάρων (προγραμματισμένος θάνατός τους)

Παρά το γεγονός ότι, οι τρέχουσες θεραπείες του καρκίνου της ωοθήκης  έχουν εξελιχθεί δραματικά τα τελευταία χρόνια, εν τούτοις περίπου το 85% των πασχουσών γυναικών από επιθηλιακό καρκίνωμα της ωοθήκης θα εμφανίσει υποτροπή της νόσου μέσα σε 2 χρόνια, που είναι ανθεκτική στην σισπλατίνη.

Γιαυτό το λόγο γίνονται εντατικές έρευνες επινόησης νέων θεραπευτικών στρατηγικών, που θα βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα των υπαρχουσών θεραπειών, περιλαμβανομένης και της σισπλατίνης.

Η θεραπεία με σισπλατίνη συνοδεύεται και από έντονες παρενέργειες, διότι είναι ωτοτοξικό, νεφροτοξικό, ηπατοτοξικό και νευροτοξικό φάρμακο [4].

Οι υποτροπές του καρκίνου της ωοθήκης και οι παρενέργειες της χημειοθεραπείας του, οδήγησαν στην ανάγκη εξεύρεσης φυσικών ουσιών, που δεν συνοδεύεται η δράση τους από παρενέργειες, αλλά μπορούν να δράσουν αντικαρκινικά, καρκινοπροφυλακτικά, αντιμεταστατικά και να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας, περιορίζοντας ταυτόχρονα τις παρενέργειές της. Μια τέτοια ουσία είναι η κουρκουμίνη [5].

Η αντικαρκινική, καρκινοπροφυλακτική και αντιμεταστατική δράση της κουρκουμίνης

Η κουρκουμίνη είναι το κύριο συστατικό της σκόνης του αποξηραμένου ριζώματος του τροπικού φυτού κουρκουμάς (Curcuma longa), ο οποίος έχει πολλές φαρμακολογικές δράσεις, όπως π.χ. η αντιφλεγμονώδης, αντιοξειδωτική, αντιβακτηριδιακή και αντιική, αντικαρκινική, καρκινοπροφυλακτική, αντιμεταστατική [6].

Σε πολυάριθμες έρευνες και μελέτες περιγράφονται τα αποτελέσματα της κυτταροτοξικής δράσης της κουρκουμίνης σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων και σε πειραματόζωα. Έχει αποδειχτεί ότι η κουρκουμίνη δρα κυτταροτοξικά κατά μιας ποικιλίας καρκίνων, όπως το μελάνωμα [7], μυελοβλάστωμα [8], καρκίνος του μαστού [9], ο καρκίνος του παχέος εντέρου [10], του παγκρέατος [11], και της ωοθήκης [12].

Η κουρκουμίνη μπορεί να ανακόψει τη διήθηση των καρκινικών κυττάρων, τις μεταστάσεις τους και την αγγειογένεση [13],  μέσω της τροποποίησης πολλών βιοχημικών σηματοδοτικών οδών, όπως π.χ. ο NF-κB  [14],  Akt/mTOR [15]  και ο HIF1α [16].

Πολλές μελέτες περιγράφουν ότι κουρκουμίνη θα μπορούσε να επηρεάσει τις βιοχημικές οδούς της αυτοανανέωσης των καρκινικών  βλαστοκυττάρων, περιλαμβανομένης και της σηματοδοτικής οδού της Wnt/β-κατενίνης [17], του ηχητικού σκαντζόχοιρου [sonic hedgehog (SHH)] [18] και της Notch [19].

Η χρησιμοποίηση της κουρκουμίνης στους ανθρώπους, όπως αυτό αποδείχτηκε με κλινικές μελέτες, δεν είναι τοξική, όταν χρησιμοποιείται ακόμη και σε δόσεις 12 g/ημερησίως και για χρονικό διάστημα άνω των 3 μηνών [20].

Όπως λοιπόν έχει βρεθεί η κουρκουμίνη ασκεί αντικαρκινική δράση σε καλλιέργειες κυττάρων καρκίνου της ωοθήκης, καθώς και σε πειραματόζωα στα οποία προκλήθηκε καρκίνος της ωοθήκης. Η κουρκουμίνη σκοτώνει μόνον τα καρκινικά κύτταρα, χωρίς να βλάπτει τα πέριξ του καρκίνου υγιή κύτταρα, προλαβαίνοντας τον πολλαπλασιασμό τους. Επίσης έχει αποδειχτεί ότι η κουρκουμίνη βοηθάει στην προστασία των φυσιολογικών κυττάρων από τις βλάβες που μπορεί να προκληθούν από τα τοξικά αντικαρκινικά φάρμακα της χημειοθεραπείας του καρκίνου της ωοθήκης.

Η κουρκουμίνη δρα φονικά κατά των κυττάρων του καρκίνου της ωοθήκης

Η κουρκουμίνη επιδεικνύει σημαντική αντικαρκινική δραστηριότητα προκαλώντας απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) στα κύτταρα του καρκίνου της ωοθήκης.

Έχει παρατηρηθεί στους καρκίνους της ωοθήκης μια αφύσικη αύξηση της έκφρασης των επιπέδων της σαρκο/δικτυοενδοπλασμικής ΑΤΠάσης του ασβεστίου [sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA)], η οποία ρυθμίζει την ομοιόσταση του ασβεστίου [Ca⁽²⁺⁾ ]. Η κουρκουμίνη ανακόπτει τη δραστηριότητα της SERCA και διακόπτει την ομοιόσταση του [Ca⁽²⁺⁾ ], προάγοντας έτσι την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων  του καρκίνου της ωοθήκης [21].

Η συστηματική χορήγηση κουρκουμίνης από το στόμα απαιτεί τη λήψη μεγάλων δόσεων, πράγμα που καθιστά ανέφικτη τη θεραπευτική χρήση της,  όταν χορηγείται υπό μορφή καψουλών που περιέχουν σκόνη κουρκουμίνης [22]. Γιαυτό σήμερα, όταν χορηγείται κουρκουμίνη επιλλέγεται η υγρή μυκκιλιακή μορφή της, που φέρεται σε κάψουλες [Curcugkel]. Μία κάψουλα Curcugkel ισοδυναμεί με 16 κάψουλες απλής σκόνης κουρκουμίνης.

Εξ αιτίας αυτού του γεγονότος, η εξεύρεση ενός ευαισθητοποιού παράγοντα της κουρκουμίνης είναι κρίσιμης σημασίας για τη βελτίωση της χημειοαποτελεσματικότητας της κουρκουμίνης.

Έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη προκαλεί τη δημιουργία κεραμιδίων   (κηρωδών λιπιδιακών μορίων μέσα στις κυτταρικές μεμβράνες)  για να προάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων [23-25].

Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι παράγοντες που ενισχύουν  τα ενδοκυττάρια επίπεδα κεραμιδίου θα ενίσχυαν την κυτταροτοξικότητα και απόπτωση που προκαλεί η κουρκουμίνη στα καρκινικά κύτταρα [26, 27].

Η κουρκουμίνη θα μπορούσε σημαντικά να ανακόψει την ανάπτυξη των κυττάρων του καρκίνου της ωοθήκης, προκαλώντας απόπτωση μέσω της αύξησης της έκφρασης της κασπάσης-3 (μια πρωτεΐνη που συμμετέχει στην απόπτωση) και της ελάττωσης της έκφρασης του παράγοντα  NF-kappa B  (που συμμετέχει στην καρκινική ανάπτυξη). Αυτό το γεγονός θα μπορούσε να ανακόψει την ανάπτυξη του καρκίνου των ωοθηκών μέχρι και 89% [28].

Τα MicroRNAs  (ζωτικά στοιχεία του κυττάρου που συμβάλλουν στη γενετική έκφραση) έχουν αναδειχτεί ως σημαντικοί ρυθμιστές των διαδικασιών που σχετίζονται με την καρκινογένεση. Έτσι, το MicroRNA-9 ανακόπτει την αύξηση του  καρκίνου  της  ωοθήκης μέσω της ρύθμισης του  NF-kappa B1 [29].

Έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη ενισχύει την έκφραση  των MicroRNAs με επακόλουθο τη διέγερση της απόπτωσης και της πρόληψης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων της ωοθήκης [30].

Η ελάττωση της έκφρασης των προ-επιβιοτικών πρωτεϊνών των καρκινικών κυττάρων, όπως η Bcl-2 και σουρβιβίνη (survivin), η σηματοδότηση Akt (μια προ-επιβιοτική σηματοδοτική οδός) και η ενεργοποίηση της βιοχημικής οδού  p38 MAPK από την κουρκουμίνη φονεύει επίσης τα κύτταρα του καρκίνου της ωοθήκης  [31].

 Η κουρκουμίνη ανακόπτει την αγγειογένεση και προλαβαίνει την ανάπτυξη του καρκίνου

Η αγγειογένεση είναι μια διαδικασία, κατά την οποία δημιουργούνται νέα τριχοειδή αγγεία, τα οποία τροφοδοτούν με αίμα τα καρκινικά κύτταρα, όπως ακριβώς το ίδιο συμβαίνει και στα φυσιολογικά κύτταρα. Εξαιτίας της αγγειογένεσης και της αιματάρδευσης, τα κύτταρα προσλαμβάνουν οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά [32].

Η δημιουργία αιμοφόρων αγγείων σε έναν όγκο είναι μια πολύπλοκη διαδικασία στην οποία συμμετέχουν πολυάριθμες βιοχημικές και μοριακές οδοί [32].

Στον καρκίνο της ωοθήκης παρατηρείται μια ανωμαλία της διαδικασίας της αγγειογένεσης, κατά την οποία δημιουργείται ανισορροπία των προ-αγγειογονικών και αντι-αγγειογονικών παραγόντων. Αυτό έχει ως επακόλουθο την πρόκληση ανεξέλεγκτης αγγειογένεσης και ανεξέλγκτου πολλαπλασιασμού των κακοήθων κυττάρων.

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αναπτυξιακός παράγοντας [Vascular endothelial growth factor (VEGF)] είναι είναι ένας παράγοντας κλειδί που διεγείρει την αγγειογένεση. Ο VEGF απελευθερώνεται από τα καρκινικά κύτταρα και συνδέεται με έναν υποδοχέα  στα ενδοθηλιακά κύτταρα  (VEGF-R).

Οι κύριοι παράγοντες που συμμετέχουν στην αγγειογένεση  είναι ο VEGF και οι αγγειοποιητίνες και έχει βρεθεί ότι σχετίζονται με τον καρκίνο της ωοθήκης. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη δημιουργία ασκίτη (συσσώρευση υγρού στην περιτοναϊκή κοιλότητα της κοιλιάς [33].

Η ογκογένεση ή εξέλιξη της αύξησης του όγκου συμβαδίζει με την αγγειογένεση. Συνεπώς για να ανακοπεί η αύξηση του όγκου είναι απαραίτητο να ανακοπεί η αγγειογένεση. Προς τούτο έχουν επινοηθεί φάρμακα που αναστέλλουν την αγγειογένεση, αλλά η χρήση τους συνοδεύεται από παρενέργειες, οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν τη συνέχεια της χορήγησής τους.

Η κουρκουμίνη είναι ένας άμεσος αναστολέας της αγγειογένεσης. Επιδεικνύει αντιαγγειογενετική δράση, αναστέλλοντας τις εκφράσεις της πρωτεϊνικής κινάσης C, της αγγειοποιητίνης-1, του NF-kappa B και του AP-1,που συμμετέχουν στη διαδικασία της αγγειογένεσης [34].

Η κουρκουμίνη μπορεί να ελαττώσει το μέγεθος του όγκου του καρκίνου της ωοθήκης 55%  μέσω της καταστολής της δράσης του παράγοντα NF-kappa B και της ανακοπής της αγγειογένεσης [35].

Η κουρκουμίνη ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα του καρκίνου της ωοθήκης προς τη χημειο/ακτινοθεραπεία

Η χημειο/ακτινο-αντίσταση είναι το κύριο εμπόδιο στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου της ωοθήκης.

Η αποτελεσματικότητα των τρεχουσών θεραπειών του καρκίνου της ωοθήκης μπορεί να βελτιωθεί αυξάνοντας την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων προς τη  χημειο/ακτινοθεραπεία.

Οι διάφοροι όγκοι δεν ανταποκρίνονται με τον ίδιο τρόπο στα  διάφορα αντικαρκινικά φάρμακα και η ανταπόκριση για τον κάθε ασθενή είναι εξατομικευμένη.

Η ευαισθησία της χημειο/ακτινοθεραπείας ελαττώνεται μέσω της δράσης προ-επιβιωτικών  μορίων στα καρκινικά κύτταρα. Τα προ-επιβιοτικά μόρια  είναι πρωτεΐνες  της οικογένειας  Bcl-2.

Ένας τρόπος αύξησης της ευαισθησίας των καρκινικών κυττάρων του καρκίνου της ωοθήκης είναι το να καταστούν τα καρκινικά κύτταρα της ωοθήκης ευαίσθητα στις υπάρχουσες  χημειο/ακτινοθεραπείες.

Η κουρκουμίνη έχει αποδειχτεί ότι μπορεί να ευαισθητοποιήσει τα καρκινικά κύτταρα της ωοθήκης στη χημειο/ακτινοθεραπεία.

Έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη  αυξάνει την ευαισθησία των φαρμάκων που προέρχονται από την πλατίνη και χρησιμοποιούνται κατά των διαφόρων καρκίνων, περιλαμβανομένου και του καρκίνου της ωοθήκης.

Η κουρκουμίνη ελαττώνει την έκφραση ποικίλων παραγόντων, όπως ο  NF-kappa B και έτσι προκαλείται απόπτωση.

Σε μια μελέτη θεραπείας του καρκίνου της ωοθήκης βρέθηκε ότι η χορήγηση κουρκουμίνης 6 ώρες πριν από τη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία ενίσχυσε την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων του καρκίνου της ωοθήκης προς τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία [36].

Η αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης στην παραπάνω περίπτωση  είναι επακόλουθο της ικανότητάς της να μειορρυθμίζει (να ελαττώνει τη δραστηριότητα)  των προ-βιοτικών πρωτεϊνών, όπως η Bcl και Mcl-1. Η μεσολάβηση της κουρκουμίνης αυξάνει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων του καρκίνου της ωοθήκης, ακόμη και όταν χορηγηθούν μικρές δόσεις του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου [37].

 Η κουρκουμίνη μπορεί να βοηθήσει στο ξεπέρασμα της χημειοαντίστασης

Χημειοαντίσταση είναι η αντίσταση των καρκινικών κυττάρων που αναπτύσσεται κατά των χημειοθεραπευτικών αντικαρκινικών φαρμάκων. Οι καρκίνοι της ωοθήκης και του ενδομητρίου  γίνονται πολύ επιθετικοί στα προχωρημένα στάδιά τους, με πολύ μικρή συχνότητα επιβίωσης των ασθενών, όταν αυτοί οι καρκίνοι διαγνωστούν καθυστερημένα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι αυτοί οι καρκίνοι αποκτούν χημειοαντίσταση κατά την πορεία της εξέλιξής τους.

Η υψηλή θνησιμότητα των γυναικών με καρκίνο της ωοθήκης οφείλεται κυρίως στην υποτροπή και τη χημειοαντίσταση αυτού του καρκίνου. Οι πλείστες ασθενείς με καρκίνο της ωοθήκης που ανταποκρίνονται στην αρχική θεραπεία υποτροπιάζουν μέσα σε 5 χρόνια.

Το  90% των φαρμακευτικών αποτυχιών στους μεταστατικούς καρκίνους της ωοθήκης αποδίδονται στη χημειοαντίσταση [39].

Οι μηχανισμοί που ευθύνονται γι΄αυτή την επίκτητη χημειοαντίσταση είναι πολυάριθμοι. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται αντλίες εκροής, μηχανισμοί επιδιόρθωσης, βιοχημικές οδοί επιβίωσης (PI3K/AKT, MAPK, EGFR, mTOR, σηματοδότηση οιστρογόνων) και καταστολείς όγκου  (P53 και Par-4) [40].

Έρευνες των πρόσφατων ετών έδειξαν ότι, τα καρκινικά βλαστοκύτταρα έχουν αποκτήσει μεγάλο ενδιαφέρον  ως κύτταρα κλειδιά για την έναρξη της ογκογένεσης και ότι  μπορεί να παίξουν καθοριστικό ρόλο στην υποτροπή του καρκίνου μετά τη χημειοθεραπεία, μέσω διάφορων μηχανισμών [41].

Η επιβίωση των καρκινικών κυττάρων οφείλεται στην επικράτηση των αντι-αποπτωτικών έναντι των αποπτωτικών μηχανισμών των καρκινικών κυττάρων.

Η κουρκουμίνη είναι ένας αποτελεσματικός φυσικός παράγοντας κατά της χημειοαντίστασης, δρώντας μέσω της ενεργοποίησης ποικίλων μοριακών μηχανισμών της απόπτωσης που οδηγούν τα καρκινικά κύτταρα στο θάνατο.

Αυτή η δυνατότητα της κουρκουμίνης  βοηθάει στην εξουδετέρωση της αντίστασης των καρκινικών κυττάρων προς πολλαπλά χημειοθεραπευτικά φάρμακα.

 Η σισπλατίνη είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο φάρμακο κατά του καρκίνου της ωοθήκης. Το φάρμακο αυτό δρα,  διότι έχει την ικανότητα  να εισέρχεται μέσα στα κύτταρα και να συνδέεται  με τις βάσεις πουρίνης, που υπάρχουν στο DNA. Αυτό έχει ως επακόλουθο τη διαταραχή των επιδιορθωτικών μηχανισμών του DNA, τη δημιουργία  βλαβών στο DNA και τελικά την τάση δημιουργίας  ποικίλων γενετικών αλλαγών, οι οποίες  έχουν ως επακόλουθο την πρόκληση απόπτωση των καρκινικών κυττάρων της ωοθήκης [42].

Έχει αποδειχτεί σε καλλιέργειες κυττάρων ότι η κουρκουμίνη ανακόπτει την ανάπτυξη των ανθεκτικών στη σισπλατίνη ωοθηκικών καρκινικών κυττάρων. Αυτό επιτυγχάνεται  μέσω της παραγωγής υπεροξειδίου του υδρογόνου (μια ελεύθερη ρίζα), ανακοπής της κυτταρικής διαίρεσης και προαγωγής της απόπτωσης [43].

Έχει αποδειχτεί σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων της ωοθήκης, ότι η προ-θεραπεία τους με κουρκουμίνη, 6 ώρες πριν από τη χορήγηση σισπλατίνης ή πριν από μια συνεδρία ακτινοθεραπείας, ευαισθητοποιεί αποτελεσματικά τα ανθεκτικά στη σισπλατίνη  καρκινικά κύτταρα προς τα κυτταροτοξικά αποτελέσματα της σισπλατίνης, σε δόση σισπλατίνης  κατά 10 φορές μικρότερης  της κανονικά συνιστώμενης, σε σύγκριση με καρκινικά κύτταρα που τους χορηγήθηκε μόνον κουρκουμίνη.

Αυτό επιτυγχάνεται με τη δημιουργία τροποποίησης της έκφρασης των προ-επιβιωτικών/προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών.

Η προ-θεραπεία με κουρκουμίνη εμφανώς ελαττώνει τη δόση της σισπλατίνης και της ακτινοθεραπείας που χρειάζονται για την καταστολή της ανάπτυξης των ωοθηκικών καρκινικών κυττάρων.

Η κουρκουμίνη δρα ως μία  χημειο/ακτινο ευαισθητοποιητική ουσία, η οποία τροποποιεί την έκφραση των προ-επιβιοτικών πρωτεϊνών και αυξάνει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων με μικρή δόση σισπλατίνης [44].

Ένας άλλος μηχανισμός μέσω του οποίου η κουρκουμίνη καταστέλλει μερικώς την ανάπτυξη αντίστασης των ωοοθηκικών καρκινικών κυττάρων προς τη σισπλατίνη είναι η τροποποίηση  της μεταφοράς των MEG3 και miR-214 μέσω εξωκυττάριων φυσαλιδίων [45].

 Η καρκινοπροληπτική δράση της κουρκουμίνης στις ωοθήκες 

Προς το παρόν, οι περισσότερες γυναίκες που διαγιγνώσκονται με καρκίνο της ωοθήκης βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο της νόσου. Παρά την επιθετική χειρουργική θεραπεία που εφαρμόζεται και τη χημειοθεραπεία που χορηγείται η πρόγνωση της νόσου είναι πτωχή, καθώς ένα ποσοστό μικρότερο του 30%  θα έχει πενταετή επιβίωση.

Αυτή η πενιχρή κατάληξη της νόσου, εν μέρει οφείλεται στην έλλειψη επαρκών προληπτικών μέτρων και την έλλειψη στρατηγικών έγκαιρης διάγνωσης. Αν ο καρκίνος της ωοθήκης διαγνωστεί στα αρχικά του στάδια η συχνότητα επιβίωσης των πασχουσών γυναικών φθάνει περίπου το 85-90%. Συνεπώς το κλειδί για την επιτυχή αντιμετώπιση του καρκίνου της ωοθήκης είναι η πρόληψη και η έγκαιρη διάγνωση.

Οι διαγνωστικές εργαστηριακές εξετάσεις (μέτρηση των επιπέδων του δείκτη CA125) και διακολπικός  υπέρηχος δεν έχει βρεθεί ότι, ελαττώνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα των ασθενών με καρκίνο της ωοθήκης.

Συνεπώς υπάρχει επείγουσα  ανάγκη επινόησης νέων μεθόδων πρόληψης και διάγνωσης και θεραπείας της νόσου και των υποτροπών της. Επίσης λόγω της συνήθως θανατηφόρου φύσης αυτής της νόσου, οι περισσότερες γυναίκες με καρκίνο της ωοθήκης ζουν με το άγχος και το φόβο της υποτροπής, η οποία μπορεί να συμβεί στο 85% των περιπτώσεων. Οι υπάρχουσες θεραπείες προσφέρουν λίγες ελπίδες και η επιβίωση των πασχουσών γυναικών  πρακτικά δεν έχει αλλάξει  τα τελευταία 30 έτη [46].

Υπάρχουν εκατοντάδες φυσικές ουσίες, που είναι γνωστές για τις χημειοπροφυλακτικές ιδιότητές τους, δηλαδή που είναι ικανές να προλάβουν τον καρκίνο.

Σύμφωνα με τον τρόπο δράσης τους, οι χημειοπροληπτικοί παράγοντες διακρίνονται στους αντιπολλαπλασιαστικούςί, αντιοξειδωτικούς και τους  καρκινοαποκλειστικούς. Η κουρκουμίνη ανήκει και στις τρείς ομάδες, δεδομένου ότι διαθέτει πολλαπλούς μηχανισμούς δράσης.

Τα αντικαρκινικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης προκύπτουν μέσω των πολλαπλών βιοχημικών μηχανισμών  που συμμετέχουν στη ρύθμιση του προγραμματισμένου θανάτου των καρκινικών κυττάρων , δηλαδή της απόπτωσης, καθώς επίσης και των επιβιωτικών σημάτων. Η κουρκουμίνη για να δράσει στοχεύει  βιοχημικές σηματοδοτικές οδούς, όπως οι μεταγραφικοί παράγοντες, οι αυξητικοί παράγοντες, οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, υποδοχείς και ένζυμα.

Στους διάφορους τύπους καρκίνου η κουρκουμίνη ασκεί τις αντικαρκινικές δράσεις της μέσω διάφορων συνδυασμένων μηχανισμών, όπως η ελάττωση του επιβιωτικού σήματος, η προαποπτωτική προαγωγή, οι αντιφλεγμονώδεις δράσεις και οι διάφοροι βαθμοί καθαρισμού των ελευθέρων ριζών οξυγόνου.

Οι παραπάνω μηχανισμοί της κουρκουμίνης έχει αποδειχτεί ότι  υπάρχουν σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων και πειραματόζωα. Γιαυτό σήμερα βρίσκονται σε εξέλιξη οι έρευνες των μηχανισμών δράσης της κουρκουμίνης στους ανθρώπους, στους οποίους ερευνώνται η χημειοπροληπτική, χημειοευαισθητοποιός και ακτινοευαισθητοποιός δράση της.

Τα αποτελέσματα της δράσης της κουρκουμίνης στους σηματοδοτικούς μηχανισμούς της καρκινογένεσης , που  αναγνωρίζονται σε καλλιεργούμενα στο εργαστήριο καρκινικά κύτταρα, αναμένεται να είναι πιο πολύπλοκοι στους ανθρώπινους οργανισμούς. Η κουρκουμίνη πληροί τα χαρακτηριστικά  του ιδεώδους  χημειοπροληπτικού παράγοντα, διότι έχει πολύ μικρή τοξικότητα, είναι ευκολοδιαθέσιμη και ευκολοχρησιμοποιήσιμη [47, 48].

  Η αντιμεταστατική δράση της κουρκουμίνης στον καρκίνο της ωοθήκης

Ο επιθηλιακός καρκίνος της ωοθήκης προκαλεί κακοήθη ασκίτη, ο οποίος συνοδεύεται από την παρουσία σφαιροειδών κυττάρων, δηλαδή κυττάρων που μπορούν να κάνουν το σχήμα τους σφαιρικό.

Τα σφαιροειδή κύτταρα αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό εμπόδιο στην αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου της ωοθήκης λόγω του πιθανού ρόλου τους στην εξέλιξη, τη μετάσταση και τη χημειοαντίσταση που αναπτύσσουν τα κύτταρα του καρκίνου της ωοθήκης.

Τα σφαιροειδή κύτταρα έχουν χαρακτηριστικά βλαστοκυττάρων και συμβάλουν στη δημιουργία του καρκινικού όγκου, την εξέλιξή του και την ανάπτυξη αντίστασης στη χημειοθεραπεία

Ο ακριβής μηχανισμός, με τον οποίο προκαλείται η μετάσταση και η χημειοαντίσταση  του καρκίνου της ωοθήκης παραμένει αδιευκρίνιστος  [49].

Τα κακοήθη σφαιροειδή κύτταρα του επιθηλιακού καρκίνου της ωοθήκης  πολύ συχνά ανιχνεύονται στον κακοήθη ασκίτη των πασχουσών γυναικών με εκτεταμένες μεταστάσεις στο περιτόναιο, που αποτελούν σημαντικό εμπόδιο στην αποτελεσματική θεραπεία [50].

Από τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα τα σφαιροειδή κύτταρα του επιθηλιακού καρκίνου της ωοθήκης παίζουν πιθανόν ένα ρόλο  στην ανάπτυξη της χημειοαντίστασης αυτού του καρκίνου.

Επειδή προς το παρόν για τη θεραπεία του καρκίνου της ωοθήκης εφαρμόζεται παραδοσιακά μόνον η χειρουργική αφαίρεση του όγκου και η συμβατική χημειοθεραπεία, είναι επιτακτική ανάγκη να επινοηθούν νέες αποτελεσματικότερες θεραπευτικές στρατηγικές.

Σε πρόσφατες μελέτες έχει βρεθεί ότι η κουρκουμίνη προκαλεί αντικαρκινικό αποτέλεσμα σε μια ποικιλία καρκίνων, περιλαμβανομένου και του καρκίνου της ωοθήκης.

Ο Misi He και οι συνεργάτες (2016) μελέτησαν τη δράση της κουρκουμίνης κατά των περιτοναϊκών μεταστάσεων και  της χημειοαντίστασης που επιδεικνύουν τα μεταστατικά σφαιροειδή κύτταρα του καρκίνου της ωοθήκης [51].

Οι παραπάνω ερευνητές επιβεβαίωσαν ότι, τα υψηλής διηθητικότητας σφαιροειδή κύτταρα του επιθηλιακού καρκίνου της ωοθήκης  εκφράζουν έναν υψηλού επιπέδου δείκτη  των καρκινικών βλαστοκυττάρων, που λέγεται αλδεϋδική δεϋδρογενάση 1 μέλος της οικογένειας Α1 [aldehyde dehydrogenase 1 family member A1 (ALDH1A1)]. Ο δείκτης αυτός υφίσταται σημαντική μειορρύθμιση (downregulation) από τη θεραπεία με κουρκουμίνη [51].

H θεραπεία με κουρκουμίνη ενισχύει σημαντικά την ευαισθησία των σφαιροειδών κυττάρων του επιθηλιακού καρκίνου της ωοθήκης προς τη σίσπλατίνη με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.

Τα πειράματα που συνόδευσαν την παραπάνω έρευνα απέδειξαν ότι η κουρκουμίνη θα μπορούσε να εξαλείψει την ικανότητα των ωοθηκικών καρκινικών κυττάρων να παράγουν σφαιροειδών κυττάρων με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [51].

Επιπλέον, βρήκαν ότι η κουρκουμίνη ουσιαστικά κατέστειλε την αύξηση προϋπαρχόντων σφαιροειδών κυττάρων, ανέκοψε τη συγκόλληση των σφαιροειδών κυττάρων με την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και την εισβολή των σφαιροειδών κυττάρων στις μεσοθηλιακές μονοστιβάδες.

Οι παραπάνω ερευνητές πρότεινα να επαναπροσδιοριστεί η κουρκουμίνη ως αντιμεταστατικός και αντιχημειοανθεκτικός παράγοντας για την αντιμετώπιση του επιθηλιακού καρκίνου της ωοθήκης σε συνδυασμό με τις υπάρχουσες κλασσικές θεραπείες [51].

Όμως είναι απαραίτητο να διεξαχθούν περαιτέρω προκλινικές μελέτες, προκειμένου να επικυρωθεί το αντικαρκινικό αποτέλεσμα της κουρκουμίνης στις ασθενείς με καρκίνο της ωοθήκης.

  Η κουρκουμίνη μπορεί να περιορίσει τις παρενέργειες της χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας

Άμεσα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας  και της ακτινοθεραπείας είναι η χημειοτοξικότητα και ακτινοτοξικότητα, που μπορούν να προκαλέσουν από μια απλή νευροπάθεια , αιματολογικές διαταραχές μέχρι την καταστροφή κάποιου πολύτιμου οργάνου του σώματος [52].

Η ενδοφλέβια χορήγηση της σισπλατίνης προκαλεί μια αρχική αύξηση της συσσώρευσης του φαρμάκου στους ιστούς και το πλάσμα του αίματος για εκτεταμένο χρονικό διάστημα, που μπορεί να διαρκέσει συχνά για χρόνια μετά τη χημειοθεραπεία [53].

Οι συχνότερες παρενέργειες της σισπλατίνης είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές. Περισσότεροι από το 90% των ασθενών εμφανίζουν ναυτία και έμετο. Αυτά τα συμπτώματα αντιμετωπίζονται  με τη χορήγηση αντιεμετικών φαρμάκων, όπως οι ανταγωνιστές του υποδοχέα 3 της σεροτονίνης (5-HT₃)  και η δεξαμεθαζόνη.

Σε μικρότερο αριθμό περιπτώσεων ανιχνεύονται γενικά συμπτώματα, όπως ο πυρετός, υπασθένεια, διαταραχές του ύπνου, μυελοκαταστολή, ηπατοτοξικότητα, δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις από το αναπνευστικό σύστημα. Οι σοβαρότερες παρενέργειες είναι  η νευροτοξικότητα, νεύροτοξικότητα και νεφροτοξικότητα [54- 58].

Η σισπλατίνη ή κάποιο άλλο παράγωγο της πλατίνης που χρησιμοποιείται στη χημειοθεραπεία και του καρκίνου της ωοθήκης  είναι νεφροτοξικό φάρμακο.

Η νεφροτοξικότητα είναι μια παρενέργεια της σισπλατίνης που που μπορεί να περιοριστεί, μειώνοντας τη δόση της. Η σισπλατίνη προκαλεί οξειδωτικό στρες, απόπτωση, φλεγμονή και αύξηση του σχηματισμού  ινωδογόνου  στον νεφρικό ιστό [59-62].

Στους ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια  η συμπτωματική βλάβη  είναι η νέκρωση του εγγύς ουροφόρου σωληναρίου. Η σοβαρότητα της νέκρωσης εξαρτάται από τη δόση, τη συγκέντρωση του φαρμάκου και το χρόνο έκθεσης στο φάρμακο [63, 64].

Κύριος δείκτης της παρουσίας του οξειδωτικού στρες που οδηγεί στη νεφρική βλάβη, που προκαλούν οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου είναι η μαλονδιαλδεΰδη με την οποία καθορίζεται η λιπιδιακή υπεροξείδωση [65].

Σε πολυάριθμες μελέτες περιγράφεται  ότι τα αντιοξειδωτικά προλαβαίνουν ή ελαττώνουν την αύξηση της μαλονδιαλδεϋδης στους ιστούς που εκτίθενται στο οξειδωτικό στρες [66, 67].

Η κουρκουμίνη μπορεί να ανακουφίσει τις ασθενείς με καρκίνο της ωοθήκης από τις διάφορες παρενέργειες της σισπλατίνης, διότι, λόγω της ισχυρής αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης της προστατεύει τα υγιή κύτταρα. Επίσης η κουρκουμίνη μπορεί να περιορίσει τις βλάβες των νεφρών, που προκαλεί η σισπλατίνη μέσω της ισχυρής αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης της.

Η κουρκουμίνη με την ισχυρή αντιοξειδωτική δράση της καθαρίζει τις ελεύθερες ρίζες του–O2, –OHκαι  NO2 και ανακόπτει την λιπιδιακή υπεροξείδωση [68, 69].

Η κουρκουμίνη έχει αποδειχτεί ότι προστατεύει τα νεφρικά κύτταρα από το οξειδωτικό στρες μέσω της αναχαίτησης της λιπιδιακής  υπεροξείδωσης, της λιπιδιακής  αποδόμησης και της κυτταρόλυσης [70, 71].

Η χορήγηση κουρκουμίνης σε δόση 8 mg/kg  πριν και μετά την ένεση της σισπλατίνης,  προστάτεψε τις πάσχουσες από την εκδήλωση νευροτοξικότητας, ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας. Αυτό επιβεβαιώθηκε μετρώντας τα επίπεδα της κρεατινίνης στον ορό του αίματος και την κάθαρση κρεατινίνης και εκτιμώντας το οξειδωτικό στρες, μετρώντας τα επίπεδα της μαλονδιαλδεϋδη  και της γλουταθειόνης σε επίμυες [72].

Σε μια μελέτη τριών ομάδων πειραματοζώων,  στα οποία προκλήθηκε νεφροτοξικότητα με σισπλατίνη, χορηγήθηκε ως προ-θεραπεία η κουρκουμίνη επί δύο ημέρες και εκ παραλλήλου χορηγήθηκε θεραπεία με 15, 30 και 60 mg/kgκουρκουμίνης, αντιστοίχως στην κάθε ομάδα.

Οι ομάδα των πειραματοζώων με νεφροτοξικότητα από σισπλατίνη που πήρε  60 mg/kgκουρκουμίνης επέδειξε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, που αξιολογήθηκε, μετρώντας τα επίπεδα της ουρίας και την κάθαρση της κρεατινίνης, που σχετίζονται με την ελάττωση της λιπιδιακής υπεροξείδωσης [73, 74].

Η κουρκουμίνη δρα ως μια φυσική χημειο/ακτινο ευαισητοποιός ουσία, καθώς τροποποιεί την έκφραση  των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών και αυξάνοντας την απόκριση της απόπτωσης με χαμηλή δόση σισπλατίνης. Όπως αποδείχτηκε σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων ωοθήκης, η κουρκουμίνη ενισχύει τη χημειο/ακτινο αυαισθητοποίηση των καρκινικών κυττάρων του καρκίνου της ωοθήκης μέσω πολλαπλών μοριακών μηχανισμών. Συνεπώς η  χορήγηση κουρκουμίνης πριν από τη χορήγηση της χημειοθεραπείας με σισπλατίνη ή πριν από την έναρξη των συνεδριών της ακτινοθεραπείας μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικά τη θεραπευτική του καρκίνου της ωοθήκης με λιγότερη δόση σισπλατίνης.

 Μπορεί να χορηγηθεί κουρκουμίνη σε γυναίκες με καρκίνο της ωοθήκης;

Παρά τα τόσο ενθαρρυντικά ευρήματα της ευεργετικής δράσης της κουρκουμίνης κατά των καρκινικών κυττάρων της ωοθήκης , που έχουν επιδειχτεί σε καλλιέργειές τους, αλλά και σε πειραματόζωα με καρκίνο της ωοθήκης, παρά τούτο η χρησιμοποίηση της κουρκουμίνης σε γυναίκες με καρκίνο της ωοθήκης ευρίσκεται ακόμη στη φάση των κλινικών δοκιμασιών.

Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι, η κουρκουμίνη έχει πτωχή απορροφητικότητα από το έντερο και πενιχρή βιοδιαθεσιμότητα. Στις κλινικές έρευνες που επιτελούνται σήμερα σε γυναίκες με  καρκίνο της ωοθήκης χρησιμοποιείται κουρκουμίνη ή ανάλογες προς αυτήν ουσίες και με ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματά τους.

Οι περιορισμοί στη χρήση της απλής σκόνης κουρκουμίνης είναι η πτωχή απορροφητικότητα και βιοδιαθεσιμότητα της , όταν χορηγείται από το στόμα. Επειδή για να υπάρξουν δραστικά επίπεδα συγκεντρώσεων ελεύθερης κουρκουμίνης στο αίμα απαιτείται η χορήγηση μεγάλων δόσεων της,  τάξεως των 8-20 γραμμαρίων, είναι πρακτικά ανέφικτη η χρησιμοποίησή της από καρκινοπαθείς, που θα πρέπει να τους χορηγείται καθημερινά και για μακρό χρονικό διάστημα, ανάλογα με την περίπτωση [75].

Το πρόβλημα της πτωχής απορροφητικότητας και βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης, όταν λαμβάνεται από το στόμα,  φαίνεται ότι ξεπεράστηκε με τη δημιουργία ευαπορρόφητων μορφών μουρκουμίνης.

Η βιοδιαθεσιμότητα της φυσικής σκόνης κουρκουμίνης περιορίζεται εξ αιτίας της πτωχής της διαλυτότητας που επιδεικνύει, κατά την υδατική φάση της πέψης και από το γεγονός ότι το σώμα μεταβολίζει και απεκκρίνει γρήγορα την κουρκουμίνη.

Μέχρι σήμερα η πιο ευαπορρόφητη και βιοδιαθέσιμη μορφή κουρκουμίνης είναι η υγροποιημένη μικκυλιακή κουρκουμίνη ΝοvaSOL®Curcumin, γερμανικής κατασκευής και προέλευσης, η οποία έχει 18.500% μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από την απλή σκόνη φυσικής κουρκουμίνης [76]. Έτσι μια κάψουλα Curcugkel ισιδυναμεί με 16 κάψουλες φυσικής κουρκουμίνης.

Η παρασκευή καψουλών μικκυλιοποιημένης υγρής κουρκουμίνης με την τεχνική ΝοvaSOL®Curcumin, που κυκλοφορεί στην Ελλάδα με την εμπορική ονομασία Curcugkel έλυσε αυτό το πρόβλημα της ανάγκης λήψης μεγάλων δόσεων φυσικής κουρκουμίνης (8-25 γραμμάρια ημερησίως  ή 16-50 κάψουλες απλής κουρκουμίνης, των 500mg), προκειμένου η κουρκουμίνη να επιδείξει τα ευεργετικά αποτελέσματά της για την υγεία.

Κάθε κάψουλα Curcugkel περιέχει 670mgΝοvaSOL®Curcumin, που αντιστοιχεί σε 36 mg καθαρής κουρκουμίνης ή 8 γραμμάρια φυσικής σκόνης κουρκουμίνης.

Η δοσολογία της Curcugkel είναι μία κάψουλα ημερησίως μετά το φαγητό ή ανάλογα με την περίπτωση τη δόση την καθορίζει ο θεράπων ιατρός. Χορηγείται στους υγιείς ενήλικους για λόγους προληπτικής ιατρικής μια κάψουλα ημερησίως, επί τρείς μήνες. Οι ασθενείς με διάφορες ασθένειες μπορεί να ενισχύσουν τις θεραπείες τους, παίρνοντας κουρκουμίνη συμβουλευόμενοι πάντοτε τον θεράποντα γιατρό τους. ΒΛΕΠΕ ΕΠΙΣΗΣ: Καρκίνος της ωοθήκης και κουρκουμίνη©

Βιβλιογραφική τεκμηρίωση

1.Siegel R, Naishadham D, Jemal A.  Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013 Jan; 63(1):11-30.[PubMed] [Ref list]

2. Coleman MP, Forman D, Bryant H, Butler J, Rachet B, Maringe C, Nur U, Tracey E, Coory M, Hatcher J, McGahan CE, Turner D, Marrett L, Gjerstorff ML, Johannesen TB, Adolfsson J, Lambe M, Lawrence G, Meechan D, Morris EJ, Middleton R, Steward J, Richards MA, ICBP Module 1 Working Group. Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden, and the UK, 1995-2007 (the International Cancer Benchmarking Partnership): an analysis of population-based cancer registry data. Lancet. 2011 Jan 8; 377(9760):127-38.[PubMed] [Ref list]

3. Cooke SL, Brenton JD .Evolution of platinum resistance in high-grade serous ovarian cancer.

Lancet Oncol. 2011 Nov; 12(12):1169-74. [PubMed] [Ref list]

4. Rezaee R, Momtazi AA, Monemi A, Sahebkar A. Curcumin: A potentially powerful tool to reverse cisplatin-induced toxicity. Pharmacol Res. 2017 Mar;117:218-227. doi: 10.1016/j.phrs.2016.12.037. Epub 2016 Dec 29. Review.

5.  Kunnumakkara AB, Bordoloi D, Harsha C, Banik K, Gupta SC, Aggarwal BB. Curcumin mediates anticancer effects by modulating multiple cell signaling pathways. Clin Sci (Lond). 2017 Jul 5;131(15):1781-1799. doi: 10.1042/CS20160935. Print 2017 Aug 1. Review.

6. Aggarwal BB, Deb L, Prasad S. Curcumin differs from tetrahydrocurcumin for molecular targets, signaling pathways and cellular responses. Molecules. 2014 Dec 24; 20(1):185-205.[PubMed] [Ref list]

7. Zhao G, Han X, Zheng S, Li Z, Sha Y, Ni J, Sun Z, Qiao S, Song Z

Oncol Rep. 2016 Feb; 35(2):1065-74. Curcumin induces autophagy, inhibits proliferation and invasion by downregulating AKT/mTOR signaling pathway in human melanoma cells.[PubMed] [Ref list]

8. He M, Li Y, Zhang L, Li L, Shen Y, Lin L, Zheng W, Chen L, Bian X, Ng HK, Tang L

Oncol Rep. 2014 Jul; 32(1):173-80. Curcumin suppresses cell proliferation through inhibition of the Wnt/β-catenin signaling pathway in medulloblastoma. [PubMed] [Ref list]

9. Prasad CP, Rath G, Mathur S, Bhatnagar D, Ralhan R. Potent growth suppressive activity of curcumin in human breast cancer cells: Modulation of Wnt/beta-catenin signaling. Chem Biol Interact. 2009 Oct 7; 181(2):263-71.[PubMed] [Ref list]

10. Shehzad A, Lee J, Huh TL, Lee YS . Curcumin induces apoptosis in human colorectal carcinoma (HCT-15) cells by regulating expression of Prp4 and p53.Mol Cells. 2013 Jun; 35(6):526-32.[PubMed] [Ref list]

11. Li Y, VandenBoom TG 2nd, Kong D, Wang Z, Ali S, Philip PA, Sarkar FH. Up-regulation of miR-200 and let-7 by natural agents leads to the reversal of epithelial-to-mesenchymal transition in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells. Cancer Res. 2009 Aug 15; 69(16):6704-12. [PubMed] [Ref list]

12. Watson JL, Greenshields A, Hill R, Hilchie A, Lee PW, Giacomantonio CA, Hoskin DW .Curcumin-induced apoptosis in ovarian carcinoma cells is p53-independent and involves p38 mitogen-activated protein kinase activation and downregulation of Bcl-2 and survivin expression and Akt signaling. Mol Carcinog. 2010 Jan; 49(1):13-24.[PubMed] [Ref list]

13. Hossain DM, Bhattacharyya S, Das T, Sa G. Curcumin: the multi-targeted therapy for cancer regression. Front Biosci (Schol Ed). 2012 Jan 1; 4():335-55.[PubMed] [Ref list]

14. Olivera A, Moore TW, Hu F, Brown AP, Sun A, Liotta DC, Snyder JP, Yoon Y, Shim H, Marcus AI, Miller AH, Pace TW .Inhibition of the NF-κB signaling pathway by the curcumin analog, 3,5-Bis(2-pyridinylmethylidene)-4-piperidone (EF31): anti-inflammatory and anti-cancer properties. Int Immunopharmacol. 2012 Feb; 12(2):368-77.[PubMed] [Ref list]

15. Johnson SM, Gulhati P, Arrieta I, Wang X, Uchida T, Gao T, Evers BM .Curcumin inhibits proliferation of colorectal carcinoma by modulating Akt/mTOR signaling.Anticancer Res. 2009 Aug; 29(8):3185-90.[PubMed] [Ref list]

16. Dandawate P, Padhye S, Ahmad A, Sarkar FH. Novel strategies targeting cancer stem cells through phytochemicals and their analogs.Drug Deliv Transl Res. 2013 Apr 1; 3(2):165-82.[PubMed] [Ref list]

17. Jaiswal AS, Marlow BP, Gupta N, Narayan S. Beta-catenin-mediated transactivation and cell-cell adhesion pathways are important in curcumin (diferuylmethane)-induced growth arrest and apoptosis in colon cancer cells.Oncogene. 2002 Dec 5; 21(55):8414-27.[PubMed] [Ref list]

18. Elamin MH, Shinwari Z, Hendrayani SF, Al-Hindi H, Al-Shail E, Khafaga Y, Al-Kofide A, Aboussekhra A . Curcumin inhibits the Sonic Hedgehog signaling pathway and triggers apoptosis in medulloblastoma cells.Mol Carcinog. 2010 Mar; 49(3):302-14.[PubMed] [Ref list]

19. Wang Z, Zhang Y, Banerjee S, Li Y, Sarkar FH . Notch-1 down-regulation by curcumin is associated with the inhibition of cell growth and the induction of apoptosis in pancreatic cancer cells.Cancer. 2006 Jun 1; 106(11):2503-13.[PubMed] [Ref list]

20. Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB .Therapeutic roles of curcumin: lessons learned from clinical trials.AAPS J. 2013 Jan; 15(1):195-218.

21. Seo JA1, Kim B2, Dhanasekaran DN3, Tsang BK4, Song YS5. Curcumin induces apoptosis by inhibiting sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase activity in ovarian cancer cells.Cancer Lett. 2016 Feb 1;371(1):30-7. doi: 10.1016/j.canlet.2015.11.021. Epub 2015 Nov 23.

22. Garcea G, Jones DJ, Singh R et al. Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration. Br J Cancer 2004; 90: 1011–5. CrossRef |PubMed

23.Moussavi M, Assi K,Gomez-Munoz A, Salh B.Curcumin mediates ceramide generation via the de novo pathway in colon cancer cells.Carcinogenesis 2006; 27:1636–44. CrossRef | PubMed

24.Hilchie AL, Furlong SJ,Sutton K et al. Curcumin-induced apoptosis in PC3 prostate carcinoma cells is caspase-independent and involves cellular ceramide accumulation and damage to mitochondria. Nutr Cancer2010; 62: 379–89. CrossRef | CAS |

25.Yu T, Li J, Qiu Y, Sun H. 1-Phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol (PDMP) facilitates curcumin-induced melanoma cell apoptosis by enhancing ceramide accumulation, JNK activation, and inhibiting PI3K/AKT activation. Mol Cell Biochem 2012; 361:47–54. CrossRef |CAS

26. Yu T, Li J, Qiu Y, Sun H. 1-Phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol (PDMP) facilitates curcumin-induced melanoma cell apoptosis by enhancing ceramide accumulation, JNK activation, and inhibiting PI3K/AKT activation. Mol Cell Biochem 2012; 361:47–54. CrossRef |CAS

27. Yu T, Li J, Sun H. C6 ceramide potentiates curcumin-induced cell death and apoptosis in melanoma cell lines in vitro. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66:999–1003. CrossRef |CAS

28. Zheng LD, Tong QS, Wu CH. Growth inhibition and apoptosis inducing mechanisms of curcumin on human ovarian cancer cell line A2780. Chin J Integr Med. 2006 Jun;12(2):126-31.

29. Guo LM, Pu Y, Han Z, Liu T, Li YX, Liu M, Li X, Tang H. MicroRNA-9 inhibits ovarian cancer cell growth through regulation of NF-kappaB1. FEBS J. 2009 Oct;276(19):5537-46. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07237.x. Epub 2009 Aug 21.

30. Zhao SF1, Zhang X, Zhang XJ, Shi XQ, Yu ZJ, Kan QC. Induction of microRNA-9 mediates cytotoxicity of curcumin against SKOV3 ovarian cancer cells. Asian Pac . J Cancer Prev. 2014;15(8):3363-8.

31. Watson JL, Greenshields A, Hill R, Hilchie A, Lee PW, Giacomantonio CA, Hoskin DW. Curcumin-induced apoptosis in ovarian carcinoma cells is p53-independent and involves p38 mitogen-activated protein kinase activation and downregulation of Bcl-2 and survivin expression and Akt signaling. Mol Carcinog. 2010 Jan;49(1):13-24. doi: 10.1002/mc.20571.

32. Merritt WM, Sood AK. Markers of angiogenesis in ovarian cancer.  Dis Markers. 2007;23(5-6):419-31.

33. Oehler MK, Caffier H. Anticancer Res. 2000 Nov-Dec; 20(6D):5109-12. Prognostic relevance of serum vascular endothelial growth factor in ovarian cancer. [PubMed] [Ref list]

34. Arbiser JL1, Klauber N, Rohan R, van Leeuwen R, Huang MT, Fisher C, Flynn E, Byers HR. Curcumin is an in vivo inhibitor of angiogenesis. Mol Med. 1998 Jun;4(6):376-83.

Chua CC, Hamdy RC, Chua BH . Mechanism of transforming growth factor-beta1-induced expression of vascular endothelial growth factor in murine osteoblastic MC3T3-E1 cells. Biochim Biophys Acta. 2000 Jun 2; 1497(1):69-76.[PubMed] [Ref list]

35. Lin YG1, Kunnumakkara AB, Nair A, Merritt WM, Han LY, Armaiz-Pena GN, Kamat AA, Spannuth WA, Gershenson DM, Lutgendorf SK, Aggarwal BB, Sood AK. Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in ovarian carcinoma by targeting the nuclear factor-kappaB pathway. Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):3423-30.

36. Murali M Yallapu, Diane M Maher, Vasudha Sundram, Maria C Bell, Meena Jaggi, Subhash C Chauhan. Curcumin induces chemo/radio-sensitization in ovarian cancer cells and curcumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cell growth

J Ovarian Res. 2010; 3: 11. Published online 2010 Apr 29. doi: 10.1186/1757-2215-3-11

37. P N Kelly, A Strasser. The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy. Cell Death Differ. 2011 Sep; 18(9): 1414–1424. Published online 2011 Mar  18. doi: 10.1038/cdd.2011.17

38. Hennessy BT, Coleman RL, Markman M . Ovarian cancer. Lancet. 2009 Oct 17; 74(9698):1371-82.[PubMed] [Ref list]

39. Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of drug resistance. J Pathol. 2005 Jan; 205(2):275-92.[PubMed] [Ref list]

40. Kevin Brasseur, Nicolas Gévry, Eric Asselin. Chemoresistance and targeted therapies in ovarian and endometrial cancers. Oncotarget. 2017 Jan 17; 8(3): 4008–4042. Published online 2016 Dec 19. doi: 10.18632/oncotarget.14021

41. Lissa Nurrul Abdullah, Edward Kai-Hua Chow. Mechanisms of chemoresistance in cancer stem cells. Clin Transl Med. 2013; 2: 3. Published online 2013 Jan 17. doi: 10.1186/2001-1326-2-3

42. Shaloam Dasari and Paul Bernard Tchounwou. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action.Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5; 0: 364–378. Published online 2014 Jul 21. doi:  10.1016/j.ejphar.2014.07.025

43. Weir NM1, Selvendiran K, Kutala VK, Tong L, Vishwanath S, Rajaram M, Tridandapani S, Anant S, Kuppusamy P. Curcumin induces G2/M arrest and apoptosis in cisplatin-resistant human ovarian cancer cells by modulating Akt and p38 MAPK. Cancer Biol Ther. 2007 Feb;6(2):178-84. Epub 2007 Feb 5.

44. Murali M Yallapu,#1 Diane M Maher,#1 Vasudha Sundram,1 Maria C Bell,2 Meena Jaggi,1,2 and  Subhash C Chauhan Curcumin induces chemo/radio-sensitization in ovarian cancer cells and curcumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cell growthJ Ovarian Res. 2010; 3: 11.

Published online 2010 Apr 29. doi:  10.1186/1757-2215-3-11

45. Zhang J, Liu J, Xu X, Li L. Curcumin suppresses cisplatin resistance development partly via modulating extracellular vesicle-mediated transfer of MEG3 and miR-214 in ovarian cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Mar;79(3):479-487. doi: 10.1007/s00280-017-3238-4. Epub 2017 Feb 8.

46. Francesmary Modugno, Robert P. Edwards. Ovarian Cancer: Prevention, Detection and Treatment of the Disease and Its Recurrence. Molecular Mechanisms and Personalized Medicine Meeting Report. Int J Gynecol Cancer. Author manuscript; available in PMC 2013 Oct 1. Published in final edited form as: Int J Gynecol Cancer. 2012 Oct; 22(8): S45–S57.

47. Wungki Park, A.R.M Ruhul Amin, Zhuo Georgia Chen, and Dong M. Shin. New perspectives of curcumin in cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila). Author manuscript; available in PMC 2014 May 1. Published in final edited form as: Cancer Prev Res (Phila). 2013 May; 6(5): 387–400.

Published online 2013 Mar 6. doi:  10.1158/1940-6207.CAPR-12-0410

48. Arshad H. Rahmani, Mohammad A. Al Zohairy, Salah M. Aly, Masood A. Khan Curcumin: A Potential Candidate in Prevention of Cancer via Modulation of Molecular Pathways. Biomed Res Int. 2014; 2014: 761608. Published online 2014 Sep 10. doi: 10.1155/2014/761608

49.  Jianqun Liao,1,4 Feng Qian,2,3 Nana Tchabo,9 Paulette Mhawech-Fauceglia,7 Amy Beck,3 Zikun Qian,3 Xinhui Wang,8Wendy J. Huss,5,6 Shashikant B. Lele,1 Carl D. Morrison,7 and Kunle Odunsi1,2,3,* Ovarian Cancer Spheroid Cells with Stem Cell-Like Properties Contribute to Tumor Generation, Metastasis and Chemotherapy Resistance through Hypoxia-Resistant Metabolism. PLoS One. 2014; 9(1): e84941. Published online 2014 Jan 7. doi:  10.1371/journal.pone.0084941

50. Burleson KM, Boente MP, Pambuccian SE, Skubitz AP.  Disaggregation and invasion of ovarian carcinoma ascites spheroids.J Transl Med. 2006 Jan 24; 4():6.[PubMed] [Ref list]

51. Misi He, Dong Wang, Dongling Zou, Chen Wang, Bruno Lopes-Bastos, Wen G. Jiang, John Chester, Qi Zhou, and Jun Cai. Re-purposing of curcumin as an anti-metastatic agent for the treatment of epithelial ovarian cancer: in vitro model using cancer stem cell enriched ovarian cancer spheroids. Oncotarget. 2016 Dec 27; 7(52): 86374–86387. Published online 2016 Nov 16. doi:  10.18632/oncotarget.13413

52. Windebank AJ1, Grisold W. Chemotherapy-induced neuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2008 Mar;13(1):27-46. doi: 10.1111/j.1529-8027.2008.00156.x.

53. Hohnloser JH, Schierl R, Hasford B, Emmerich B. Cisplatin based chemotherapy in testicular cancer patients: long term platinum excretion and clinical effects. Eur J Med Res. 1996 Sep 20; 1(11):509-14.[PubMed] [Ref list]

54. Chaudhary UB, Haldas JR.Long-term complications of chemotherapy for germ cell tumours. Drugs. 2003; 63(15):1565-77.[PubMed] [Ref list]

55. Brouwers EE, Huitema AD, Beijnen JH, Schellens JH . Long-term platinum retention after treatment with cisplatin and oxaliplatin.BMC Clin Pharmacol. 2008 Sep 17; 8():7.[PubMed] [Ref list]

56. Arafa HM, Abdel-Hamid MA, El-Khouly AA, Elmazar MM, Osman AM. Enhancement by dexamethasone of the therapeutic benefits of cisplatin via regulation of tumor angiogenesis and cell cycle kinetics in a murine tumor paradigm.Toxicology. 2006 May 1; 222(1-2):103-13.[PubMed] [Ref list]

57. Arafa HM, Abdel-Hamid MA, El-Khouly AA, Elmazar MM, Osman AM. Enhancement by dexamethasone of the therapeutic benefits of cisplatin via regulation of tumor angiogenesis and cell cycle kinetics in a murine tumor paradigm.Toxicology. 2006 May 1; 222(1-2):103-13.[PubMed] [Ref list]

58. Hatzopoulos S, Di Stefano M, Albertin A, Martini A. Evaluation of cisplatin ototoxicity in a rat animal model.Ann N Y Acad Sci. 1999 Nov 28; 884():211-25.[PubMed] [Ref list]

59. Giaccone G. Clinical perspectives on platinum resistance. Drugs. 2000;59(4)(suppl):S9–S17.

60. Yilmaz HR, Iraz M, Sogut S, et al. The effects of erdosteine on the activities of some metabolic enzymes during cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. Pharmacol Res. 2004;50(3):287–290.

61. Kaushal GP, Kaushal V, Hong X, Shah SV. Role and regulation of activation of caspases in cisplatin-induced injury to renal tubular epithelial cells. Kidney Int. 2001;60(5):1726–1736.

62. Lee HS, Kim BK, Nam Y, et al. Protective role of phosphatidylcholine against cisplatin-induced renal toxicity and oxidative stress in rats. Food Chem Toxicol. 2013;58:388–393.

63. Meyer KB, Madias NE. Cisplatin nephrotoxicity. Miner Electrolyte Metab. 1994;20(4):201–213. 64. Tanaka H, Ishikawa E, Teshima S, Shimizu E. Histopathological study of human cisplatin nephropathy. Toxicol Pathol. 1986; 14(2):247–257

65. Zhou H, Kato A, Miyaji T, et al. Urinary marker for oxidative stress in kidneys in cisplatin-induced acute renal failure in rats. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(3):616–623.

66. Yilmaz HR, Iraz M, Sogut S, et al. The effects of erdosteine on the activities of some metabolic enzymes during cisplatin-induced nephrotoxicity in rats. Pharmacol Res. 2004;50(3):287–290.

67. Lee HS, Kim BK, Nam Y, et al. Protective role of phosphatidylcholine against cisplatin-induced renal toxicity and oxidative stress in rats. Food Chem Toxicol. 2013;58:388–393.

68. Reddy AC, Lokesh BR. Studies on the inhibitory effects of curcumin and eugenol on the formation of reactive oxygen species and the oxidation of ferrous iron. Mol Cell Biochem. 1994;137:1–8.

69. Reddy AC, Lokesh BR. Studies on spice principles as antioxidants in the inhibition of lipid peroxidation of rat liver microsomes. Mol Cell Biochem. 1992;111(1–2):117–124

70. Cohly HH, Taylor A, Angel MF, Salahudeen AK. Effect of turmeric, turmerin and curcumin on H2O2-induced renal epithelial (LLC-PK1) cell injury. Free Radic Biol Med. 1998;24(1):49–54.

71. Joyce Trujillo, Yolanda Irasema Chirino, Eduardo Molina-Jijón, Ana Cristina Andérica-Romero, Edilia Tapia, José Pedraza-Chaverrí. Renoprotective effect of the antioxidant curcumin: Recent findings. Redox Biol. 2013; 1(1): 448–456. Published online 2013 Sep 17. doi: 10.1016/j.redox.2013.09.003

72. Antunes L.M., Darin J.D., Bianchi Nde L. Effects of the antioxidants curcumin or selenium on cisplatin-induced nephrotoxicity and lipid peroxidation in rats. Pharmacological Research. 2001;43:145–150. [PubMed] [Ref list]

73. Kuhad A., Pilkhwal S., Sharma S., Tirkey N., Chopra K. Effect of curcumin on inflammation and oxidative stress in cisplatin-induced experimental nephrotoxicity. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2007;55:10150–10155. [PubMed] [Ref list]

74. Joyce Trujillo, Yolanda Irasema Chirino, Eduardo Molina-Jijón, Ana Cristina Andérica-Romero, Edilia Tapia, andJosé Pedraza-Chaverrí. Renoprotective effect of the antioxidant curcumin: Recent findings.Redox Biol. 2013; 1(1): 448–456. Published online 2013 Sep 17. doi:  10.1016/j.redox.2013.09.003

75. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W, Yu HS, Jee SH, Chen GS, Chen TM, Chen CA, Lai MK, Pu YS, Pan MH, Wang YJ, Tsai CC, Hsieh CY Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions.Anticancer Res. 2001 Jul-Aug; 21(4B):2895-900.[PubMed] [Ref list]

76. Schiborr C, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014 Mar;58(3):516-27. doi: 10.1002/mnfr.201300724. Epub 2014 Jan 9.