Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) και το μικρό λεμφοκυτταρικό λέμφωμα (SLL) αποτελούν βιολογικά συγγενείς Β-κυτταρικές κακοήθειες με συνήθως βραδεία κλινική πορεία.

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης Ιατρός ,Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Ερευνητής, Συγγραφέας, Κόρινθος

Αικατερίνη Γκέλη Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια, Άσσος, Κορινθίας

 Σε σημαντικό ποσοστό ασθενών τα πρώιμα στάδια παραμένουν ασυμπτωματικά για μεγάλο χρονικό διάστημα, με αποτέλεσμα η αρχική αντιμετώπιση να βασίζεται στη στρατηγική της παρακολούθησης χωρίς άμεση θεραπεία. Οι σύγχρονες οδηγίες της National Comprehensive Cancer Network καθώς και της International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia τονίζουν ότι η πρώιμη έναρξη θεραπείας δεν βελτιώνει απαραίτητα τη συνολική επιβίωση, ενώ οι διαθέσιμες φαρμακευτικές επιλογές, παρότι αποτελεσματικές, δεν είναι θεραπευτικές και συχνά συνοδεύονται από τοξικότητες [2,3]. Το γεγονός αυτό έχει οδηγήσει στη διερεύνηση ασφαλών συμπληρωματικών παρεμβάσεων με στόχο τη σταθεροποίηση της νόσου.

Η κουρκουμίνη, το κύριο πολυφαινολικό συστατικό του αποξηραμένου ριζώματος του φυτού   κουρκουμάς (Curcuma longa), έχει αποδειχθεί σε προκλινικές μελέτες ότι ασκεί πολλαπλές αντικαρκινικές δράσεις. Αναστέλλει τη σηματοδότηση του NF-κB και του STAT3, μειώνει την έκφραση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών όπως η BCL-2, επάγει απόπτωση ανεξάρτητη από άμεση βλάβη του DNA και διαταράσσει τις αλληλεπιδράσεις των κακοήθων λεμφοκυττάρων με το μικροπεριβάλλον τους. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί αύξηση της έκφρασης του υποδοχέα βιταμίνης D (VDR), στοιχείο που υποδηλώνει βιολογική συνέργεια με τη βιταμίνη D3 [4,5].

Η βιταμίνη D3, πέραν της κλασικής της δράσης στον μεταβολισμό ασβεστίου και οστών, διαθέτει ανοσοτροποποιητικές και αντινεοπλασματικές ιδιότητες. Σε ασθενείς με CLL έχει δειχθεί ότι τα ελλιπή επίπεδα συγκέντρωση του κύριου μεταβολίτη της βιταμίνης D3, η 25-υδροξυβιταμίνη D3 σχετίζεται με δυσμενέστερη πρόγνωση και ταχύτερη εξέλιξη της νόσου [6]. Μελέτες ασφάλειας έχουν καταδείξει ότι η χορήγηση κουρκουμίνης έως 8 g ημερησίως και βιταμίνης D3 έως 10.000 IU ημερησίως είναι γενικά καλά ανεκτή υπό ιατρική παρακολούθηση [7,8].

Στο πλαίσιο αυτό, ο William και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς πρώιμου σταδίου CLL/SLL σύμφωνα με τα κριτήρια της National Cancer Institute Working Group [1]. Οι ασθενείς έλαβαν 8 γραμμάρια κουρκουμίνης ημερησίως και 10.000 IU βιταμίνης D3 για έως έξι κύκλους τεσσάρων εβδομάδων. Η θεραπεία ήταν συνολικά καλά ανεκτή, με κυρίως ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές. Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνισε σταθεροποίηση της νόσου, ενώ η επιβίωση χωρίς συμβάματα και η συνολική επιβίωση παρέμειναν ιδιαίτερα υψηλές στη μέση παρακολούθηση των 29 μηνών [1]. Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν ότι ο συνδυασμός είναι ασφαλής και ενδέχεται να επιβραδύνει τη βιολογική εξέλιξη της νόσου.

Ωστόσο, σημαντικός περιορισμός της κλασικής κουρκουμίνης σε μορφή σκόνης είναι η εξαιρετικά χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Η ουσία είναι πρακτικά αδιάλυτη στο νερό, απορροφάται ελάχιστα από το έντερο και υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ, με αποτέλεσμα χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα ακόμη και μετά από μεγάλες δόσεις.

Παρά τις πολλαπλές βιολογικές και αντικαρκινικές ιδιότητες της κουρκουμίνης, η κλινική της αξιοποίηση περιορίζεται σημαντικά, όταν λαμβάνεται από το στόμα, λόγω της πτωχής απορροφητικότητας και βιοδιαθεσιμότητας που επιδεικνύει. Η φυσική  απλή σκόνη κουρκουμίνης εμφανίζει εξαιρετικά χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, ατελή εντερική απορρόφηση και ταχεία ηπατική γλυκουρονιδίωση και θειοποίηση, με αποτέλεσμα να ανιχνεύονταθ πολύ μικρές συγκεντρώσεις στο πλάσμα ακόμη και μετά από λήψη υψηλών δόσεων (έως 6–8 g ημερησίως) [7].

Μία από τις πρώτες στρατηγικές ενίσχυσης της απορρόφησης ήταν η συγχορήγηση απλής σκόνης κουρκουμίνης με  πιπερίνη, το κύριο αλκαλοειδές του μαύρου πιπεριού. Η πιπερίνη αναστέλλει ένζυμα του μεταβολισμού πρώτης διόδου (ιδίως UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσες) και επιβραδύνει την εντερική κάθαρση της κουρκουμίνης. Σε κλασική φαρμακοκινητική μελέτη σε ανθρώπους, η συγχορήγηση 20 mg πιπερίνης με 2 g κουρκουμίνης αύξησε τη βιοδιαθεσιμότητα της τελευταίας κατά περίπου 20 φορές (2000%) σε σύγκριση με την κουρκουμίνη, που χορηγήθηκε μόνη της, χωρίς σημαντική τοξικότητα [10].

Τα τελευταία χρόνια, ακόμη μεγαλύτερη βελτίωση της απορροφητικότητας και βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης επιτυγχάνεται μέσω φαρμακοτεχνολογικών συστημάτων διασποράς, όπως η μικκυλιακή κουρκουμίνη τεχνολογίας AquaNova AG (NovaSOL®), που κυκλοφορεί ως συμπλήρωμα διατροφής με την εμπορική ονομασία Curcugkel. Στη μορφή αυτή, τα μόρια της κουρκουμίνης εγκλωβίζονται σε μικκύλια – νανοσκοπικά υδατοδιαλυτά σωματίδια – τα οποία διευκολύνουν τη μεταφορά της δραστικής ουσίας μέσα από το εντερικό επιθήλιο και μειώνουν τον ηπατικό μεταβολισμό.

Η αυξημένη απορροφητικότητα και βιοδιαθεσιμότητα  της μικκυλιακής κουρκουμίνης NovaSOL® τεκμηριώθηκε με φαρμακοκινητική μελέτη σε ανθρώπους από την  Schiborr και τους συνεργάτες  της[11], μελετώντας  δύο βασικούς δείκτες όπως η AUC και η Cmax. Με απλά λόγια, η AUC (Area Under the Curve) αντιπροσωπεύει τη συνολική ποσότητα κουρκουμίνης  που απορροφάται και κυκλοφορεί στο αίμα με την πάροδο του χρόνου, ενώ η Cmax είναι η μέγιστη συγκέντρωση που επιτυγχάνεται στο πλάσμα μετά τη λήψη. Όσο μεγαλύτερες είναι αυτές οι τιμές, τόσο περισσότερη δραστική ουσία φτάνει στους ιστούς και τόσο πιθανότερη είναι η βιολογική/θεραπευτική δράση.

Στην κλινική μελέτη της Schborrκαι των συνεργατών , που έκαναν επί υγιών εθελοντών, η μικκυλιακή κουρκουμίνη παρουσίασε έως και 180 φορές (≈18.500%) υψηλότερη AUC και πολλαπλάσια Cmax σε σύγκριση με την απλή σκόνη κουρκουμίνης, επιτρέποντας την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων με πολύ χαμηλότερες δόσεις και καλύτερη ανεκτικότητα [11].

Η σημαντικά αυξημένη αυτή βιοδιαθεσιμότητα έχει πρακτικές συνέπειες, καθώς μειώνει τον αριθμό καψουλών, περιορίζει τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες και βελτιώνει τη συμμόρφωση των ασθενών.

Συγκριτικός πίνακας απλής έναντι μικκυλιακής κουρκουμίνης

Συμπερασματικά, ο συνδυασμός   κουρκουμίνης και βιταμίνης D3 φαίνεται να αποτελεί μια ασφαλή και βιολογικά τεκμηριωμένη συμπληρωματική στρατηγική για ασθενείς με πρώιμη CLL/SLL, ενώ η χρήση μορφών υψηλής βιοδιαθεσιμότητας, όπως η μικκυλιακή κουρκουμίνη, μπορεί να βελτιώσει ουσιαστικά την κλινική εφαρμοσιμότητα. Κάθε τέτοια παρέμβαση πρέπει να εφαρμόζεται αποκλειστικά υπό ιατρική παρακολούθηση.

Δύο κάψουλες  Curcugkel περιέχουν 670mg υγρής μικυυλιακής κουρκουμίνης (NovaSOL® Curcumin),  που αντιστοιχεί σε 36 mg καθαρής κουρκουμίνης ή  7.400 mg ή περίπου 8 γραμμάρια φυσικής σκόνης κουρκουμίνης ή 185 γραμμάρια σκόνη ρίζας κουρκουμά. 

Η λήψη βιταμίνης D3 απαιτεί τη λήψη δισκίων ή καψουλών που περιέχουν έκδοχα, τα οποία μπορεί να παρεμποδίσουν την απορρόφηση της βιταμίνης D3 από το έντερο. Μπορεί να χορηγηθεί η πιο ευαπορρόφητη μορφή βιταμίνης D3, που είναι η φυσική βιταμίνη D3, που φέρεται σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο (D3 Gkelin drops). Μία σταγόνα του D3 Gkelin drops περιέχει 1.000 IU (Διεθνείς Μονάδες) φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3.

Πολύ εύκολα μπορεί ο ασθενής να στάξει 10 σταγόνες D3 Gkelin drops σε ένα κουταλάκι και να τις πάρει μετά το φαγητό, για όσο χρονικό διάστημα θα του υποδείξει ο θεράπων ιατρός του.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. William BM, Brillhart K, Afable M, Bakalarz K, Cooper B, Lazarus HM, Gerson SL, Creger R, Nagabhushanam K, Grote J, Fu P, Kunati S, Yang S, Xu Y, Woost P, Jacobberger J, de Lima M, Caimi P. A Phase II study of curcumin and vitamin D in previously untreated patients with early stage chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL). Blood. 2018;132(Suppl 1):1875. doi:10.1182/blood-2018-99-112295.
2. Wierda WG, Byrd JC, Abramson JS, Bilgrami SF, Bociek RG, Brander DM, Brown JR, Chanan-Khan AA, Coutre SE, Davids MS, Hill BT, Jones JA, Mato AR, O’Brien SM, Rogers KA, Shanafelt TD, Stephens DM, Ujjani CS, Zelenetz AD, Dwyer MA. Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 2025. Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network; 2025.
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;131(25):2745–2760. doi:10.1182/blood-2017-09-806398.
4. Kunnumakkara AB, Bordoloi D, Padmavathi G, Monisha J, Roy NK, Prasad S, Aggarwal BB. Curcumin, the golden nutraceutical: multitargeting for multiple chronic diseases including cancer. British Journal of Pharmacology. 2017;174(11):1325–1348. doi:10.1111/bph.13621.
5. Shishodia S. Molecular mechanisms of curcumin action: gene expression. Biochemical Pharmacology. 2013;85(9):130–140. doi:10.1016/j.bcp.2012.10.012.
6. Crespo M, Bosch F, Villamor N, Bellosillo B, Colomer D, Rozman M, Marcé S, López-Guillermo A, Campo E, Montserrat E. Vitamin D deficiency is associated with a worse clinical outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2020;105(1):289–296. doi:10.3324/haematol.2019.220079.
7. Lao CD, Ruffin MT IV, Normolle D, Heath DD, Murray SI, Bailey JM, Boggs ME, Crowell J, Rock CL, Brenner DE. Dose escalation of a curcuminoid formulation. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2006;6:10. doi:10.1186/1472-6882-6-10.
8. Kimball SM, Mirhosseini N, Holick MF. Evaluation of vitamin D3 intakes up to 10,000 IU/day in healthy adults. Dermato-Endocrinology. 2017;9(1):e1300213. doi:10.1080/19381980.2017.1300213.
9. Autier P, Mullie P, Macacu A, Dragomir M, Boniol M, Coppens K, Pizot C. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2022;10(3):225–234. doi:10.1016/S2213-8587(21)00330-4. 
10.  Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med. 1998;64(4):353–356. doi:10.1055/s-2006-957450.
11. Schiborr C, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from a micellar formulation is dramatically increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014;58(3):516–527. doi:10.1002/mnfr.201300724.