Φερεκύδης Ελευθέριος, Ομότιμος καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών

Τριανταφύλλου Κωνσταντίνος, ΜD, MS.C, FETCS, PhD Καρδιοχειρουργός, Συντονιστής-Διευθυντής του Καρδιοχειρουργικού τμήματος του  Ιπποκρατείου Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών, Διευθυντής Ιατρικής Υπηρεσίας του ιδίου Νοσοκομείου

Επίσης σήμερα γνωρίζουμε ότι, τα χαμηλά επίπεδα μικροθρεπτικών συστατικών έχουν συσχετιστεί με δυσμενή κλινική έκβαση κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων. Ως εκ τούτου, για να μεγιστοποιηθεί η διατροφική άμυνα κατά των λοιμώξεων, μια ημερήσια δόση βιταμινών και ιχνοστοιχείων για υποσιτιζόμενους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ή έχουν διαγνωστεί με νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19) μπορεί να είναι ευεργετική. 

Πρόσφατες μελέτες σε ασθενείς με COVID-19 έχουν δείξει ότι οι ανεπάρκειες βιταμίνης D και σεληνίου είναι εμφανείς σε ασθενείς με οξείες λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος[1].

Έλλειψη βιταμίνης D3 και λοίμωξη COVID-19

Η σοβαρότητα της μόλυνσης από τον κοροναϊό 2019 (COVID-19) καθορίζεται από την παρουσία πνευμονίας, συνδρόμου σοβαρής οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (SARS-CoV-2), μυοκαρδίτιδας, μικροαγγειακής θρόμβωσης ή/και καταιγίδων κυτοκινών, τα οποία περιλαμβάνουν την υποκείμενη φλεγμονή. Μια κύρια άμυνα έναντι της ανεξέλεγκτης φλεγμονής και γενικά έναντι της ιογενούς λοίμωξης παρέχεται από τα ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα Τ (Tregs). 

Η πιο εντυπωσιακή ανοσοπαθολογία του προχωρημένου COVID-19 είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης ή «καταιγίδα κυτοκινών» που αποδίδεται στις ανεπάρκειες των ανοσορυθμιστικών μηχανισμ’ων CD4 + FoxP3 +Τ ρυθμιστικών κυττάρων. Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (Tregs) είναι κεντρικοί ρυθμιστές των ανοσολογικών αποκρίσεων και διαδραματίζουν απαραίτητο ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα Tregs πιθανώς εμπλέκονται στην εξασθένηση της αντιϊκής άμυνας στο πρώιμο στάδιο της μόλυνσης και στη βελτίωση του τραυματισμού οργάνων που προκαλείται από φλεγμονή στο τελευταίο στάδιο του COVID-19 [2].

Τα επίπεδα Treg έχουν αναφερθεί ότι είναι χαμηλά σε πολλούς ασθενείς με COVID-19 και μπορούν να αυξηθούν με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D3. 

Τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D3 έχουν συσχετιστεί με αύξηση των φλεγμονωδών κυτοκινών και σημαντικά αυξημένο κίνδυνο πνευμονίας και ιογενών λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. 

Η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με αύξηση των θρομβωτικών επεισοδίων, τα οποία παρατηρούνται συχνά στον COVID-19. 

Η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει βρεθεί ότι εμφανίζεται πιο συχνά σε ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη. 

Αυτές οι καταστάσεις αναφέρεται ότι φέρουν υψηλότερη θνησιμότητα στον COVID-19. Εάν η βιταμίνη D όντως μειώνει τη σοβαρότητα του COVID-19 όσον αφορά την πνευμονία/ARDS, τη φλεγμονή, τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες και τη θρόμβωση, πιστεύουμε ότι τα συμπληρώματα θα προσφέρουν μια σχετικά εύκολη επιλογή για τη μείωση του αντίκτυπου της πανδημίας[3].

Η βιταμίνη D3 βελτιώνει τον φυσικό φραγμό κατά των ιών και διεγείρει την παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων (ντεφενσίνες και καθελισιντίνες). Μπορεί να αποτρέψει τις καταιγίδες κυτοκινών, μειώνοντας την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών. 

Η βελτιστοποίηση των επιπέδων της βιταμίνης D είναι ζωτικής σημασίας

Πολλές έρευνες δείχνουν ότι τα επίπεδα της καλσιδιόλης ή [25(OH)D3]στο αίμα  συσχετίζονται ισχυρά με τη σοβαρότητα της μόλυνσης από SARS-CoV-2. Υπάρχει ανοιχτή συζήτηση σχετικά με το εάν η χαμηλή D3 προκαλείται από τη μόλυνση ή εάν η έλλειψή της επηρεάζει αρνητικά την άμυνα του ανοσοποιητικού. 

Άλλα συστατικά των πρωτοκόλλων πρόληψης και θεραπείας του FLCC περιλαμβάνουν προϊόντα που έχουν είτε αντιικές ή αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, είτε συνδυασμό αυτών, όπως μελατονίνη, κερσετίνη και ψευδάργυρος, και αντιπηκτικά όπως η ασπιρίνη. Έχει βρεθεί ότι οι σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 παρουσιάζουν 64% περισσότερη έλλειψη βιταμίνης D3 σε σύγκριση με ήπιες περιπτώσεις [4]. 

Πολλαπλές μελέτες παρατήρησης που αφορούν σχεδόν δύο εκατομμύρια ενήλικες υποδηλώνουν ότι η έλλειψη/ανεπάρκεια βιταμίνης D3 αυξάνει την ευαισθησία στον COVID-19 και στον σοβαρό COVID-19, αν και στις μελέτες αυτές υπάρχει υψηλός κίνδυνος μεροληψίας και ετερογένειας [5].

Πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της καλσιδιόλης ή 25 υδροξυβιταμίνης D3 ή 25(OH)D3, που είναι ο κυριότερος μεταβολίτης της βιταμίνης D3 στο αίμα. Αν τα επίπεδα των συγκεντρώσεων είναι κάτω από 40 ng/mL, πρέπει να ξεκινήσει η συμπληρωματική λήψη από το στόμα φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3, χωρίς να περιμένει κανείς να νοσήσει.

Τα σύνολα δεδομένων των ερευνών παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η χαμηλή D3 είναι ένας προγνωστικός παράγοντας και όχι απλώς μια παρενέργεια της μόλυνσης. Παρά τους συνεχιζόμενους εμβολιασμούς, συνιστάτε η αύξηση των επιπέδων 25(OH)D3 στον ορό, πάνω από 50 ng/mL για την πρόληψη ή τον μετριασμό νέων εστιών λόγω μεταλλάξεων διαφυγής ή μειωμένης δραστηριότητας αντισωμάτων [6].

Στην ιδανική περίπτωση, ο καθένας θα έπρεπε να έχει βελτιστοποιήσει τα επίπεδά της βιταμίνης D3 πριν χρειαστεί θεραπεία για τον COVID-19.  Σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης, στην οποία αναλύθηκαν δημογραφικά, κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα 42 ασθενών με οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω COVID-19, που έλαβαν θεραπεία στη Μονάδα Ενδιάμεσης Αναπνευστικής Φροντίδας (RICU) της Πολυκλινικής του Μπάρι από 11 Μαρτίου έως τις 30 Απριλίου του 2020 βρέθηκε στην ανάλυση επιβίωσης ότι, μετά από 10 ημέρες νοσηλείας, οι ασθενείς με σοβαρή έλλειψη βιταμίνης D είχαν 50% πιθανότητα θνησιμότητας, ενώ εκείνοι με βιταμίνη D ≥ 10 ng/mL είχαν κίνδυνο θνησιμότητας 5% [7].

Η ιατρική βιβλιογραφία προτείνει ότι η βελτιστοποίηση του επιπέδου της βιταμίνης D3 στο γενικό πληθυσμό, σε επίπεδο άνω των 40 ng/mL, θα μπορούσε να έχει μειώσει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα από COVID κατά περίπου 80%.

Η επίτευξη επιπέδων 25(OH)D3 100-150 nmol/L (40-60 ng/mL) στον ορό του αίματος (ανώτερες ανεκτές ημερήσιες δόσεις ακολουθούμενες από προτεινόμενες δόσεις συντήρησης που δεν απαιτούν ιατρική παρακολούθηση) μπορεί να προστατεύσει από σοβαρή κρίσιμη ασθένεια/θάνατο από τη νόσο COVID-19 [8].

Το πρωτόκολλο νοσοκομειακής θεραπείας, η FLCCC[FrontLineCOVID-19 CriticalCareAlliancePrevention & TreatmentProtocolsforCOVID-19] συνιστά τη χρήση καλσιτριόλης [1,25 διυδροξυβιταμίνη D3], 0,5 μικρογραμμάρια την ημέρα σε δόση 1 και 0,25 mcgημερησίως και στη συνέχεια για έξι ημέρες.Η καλσιτριόλη είναι ο δραστικός μεταβολίτης της βιταμίνης D3 που παράγεται συνήθως στους νεφρούς.

Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η απλή λήψη βιταμίνης D3 από το στόμα στα άτομα με έλλειψή της, αποτυγχάνει να δράσει σε οξείες καταστάσεις, καθώς χρειάζονται εβδομάδες για να μεταβολιστεί στην ενεργή της μορφή. Η καλσιτριόλη είναι η δραστική μορφή, επομένως θα αρχίσει να δρα αμέσως. Κάποιος μπορεί επίσης να πάρει ταυτόχρονα τη βιταμίνη D3, ωστόσο, καθώς τελικά θα επιτευχθούν επαρκή επίπεδα στο αίμα και η καλσιτριόλη μπορεί να διακοπεί [9].

Eπιλογή συμπληρώματος βιταμίνης D3

Eεπιλέγεται φυσική και όχι συνθετική βιταμίνης D3. ToD3 Gkelindropsπεριέχει φυσική βιταμίνη D3 μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο, χωρίς χημικά συντηρητικά ή έκδοχα, που εξασφαλίζει την εξαιρετική απορροφητικότητά της. Κάθε σταγόνα του D3 Gkelindropsπεριέχει 1000 Διεθνείς Μονάδες (ΙU) φυσικής βιταμίνης D3. Toφιαλίδιο περιέχει 110 σταγόνες. Για τη δοσολογία βλέπε: D3 Gkelin drops. Αν λαμβάνεται καθημερινά η βιταμίνη D3 για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 4 μηνών, θα πρέπει να παίρνει ταυτόχρονα και βιταμίνη Κ2 και μαγνήσιο.

Επάρκεια σεληνίου δρα ευεργετικά στην πρόληψη του COVID-19

Το σελήνιο ενισχύει τη λειτουργία των κυτταροτοξικών δραστικών κυττάρων. Επιπλέον, το σελήνιο είναι σημαντικό για τη διατήρηση της ωρίμανσης και των λειτουργιών των Τ κυττάρων, καθώς και για την παραγωγή αντισωμάτων που εξαρτάται από Τ κύτταρα [1]. 

Η λήψη βιταμίνης C δρα αντιικά, αντιοξειδωτικά και ανοσοενισχυτικά κατά του Covid-19

Η βιταμίνη C θεωρείται αντιϊκός παράγοντας καθώς αυξάνει την ανοσία. Η χορήγηση βιταμίνης C αύξησε το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών με COVID-19 μειώνοντας την υπερβολική ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης.Επειδή οι ασθενείς που δεν είναι σε κρίσιμη κατάσταση με COVID-19 είναι λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν οξειδωτικό στρες ή σοβαρή φλεγμονή, ο ρόλος της βιταμίνης C σε αυτό το περιβάλλον είναι άγνωστος.

Η βιταμίνη C αυξάνει τις αντιικές κυτοκίνες και τον σχηματισμό ελεύθερων ριζών, μειώνοντας την απόδοση του ιού. Μειώνει επίσης τις υπερβολικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις και την υπερενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού [10]. 

Η αντιική, αντιφλεγμονώδης και αντιοξειδωτική δράση του ψευδαργύρου κατά του COVID-19

Ο ψευδάργυρος, ένα από τα αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικά μικροθρεπτικά συστατικά που βρίσκονται στα τρόφιμα με καθιερωμένο ρόλο στην ανοσία, Xρησιμοποιείται επί του παρόντος σε ορισμένες κλινικές δοκιμές κατά του COVID-19 [11]. 

Είναι ενδιαφέρον ότι οι περισσότερες από τις ομάδες κινδύνου που περιγράφονται για το COVID-19 είναι ταυτόχρονα ομάδες που συσχετίστηκαν με έλλειψη ψευδαργύρου. Καθώς ο ψευδάργυρος είναι απαραίτητος για τη διατήρηση των φυσικών φραγμών των ιστών, όπως το αναπνευστικό επιθήλιο, αποτρέποντας την είσοδο παθογόνων, για μια ισορροπημένη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και του οξειδοαναγωγικού συστήματος, η έλλειψη ψευδαργύρου μπορεί πιθανώς να προστεθεί στους παράγοντες που προδιαθέτουν τα άτομα σε μόλυνση και επιζήμια εξέλιξη του COVID -19. Τέλος, λόγω των άμεσων αντιιικών ιδιοτήτων του ψευδαργύρου, μπορεί να υποτεθεί ότι η χορήγηση ψευδαργύρου είναι ωφέλιμη για το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού, ειδικά εκείνους με υποβέλτιστη κατάσταση ψευδαργύρου. Οι περισσότερες από τις ομάδες κινδύνου που περιγράφονται για το COVID-19 είναι ταυτόχρονα ομάδες που σχετίστηκαν με έλλειψη ψευδαργύρου [12]. 

Ο ψευδάργυρος είναι απαραίτητος για την έμφυτη και την προσαρμοστική ανοσία. Ο ψευδάργυρος αναστέλλει invitroτην RNA πολυμεράση που εξαρτάται από το RNA [13].

Λόγω της ανταγωνιστικής σύνδεσης με τον ίδιο μεταφορέα στο έντερο, η μακροχρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων ψευδαργύρου (> 50mgday) θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς σχετίζεται με έλλειψη χαλκού [14].

Συμπερασματικά φαίνεται ότι ο ψευδάργυρος είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για την αντιική ανοσία. Υπάρχουν άφθονα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι τα μειωμένα επίπεδα του ψευδάργυρου, που επίσης επικρατούν σε χώρες υψηλού εισοδήματος, θέτει σε κίνδυνο τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος. Συγκεκριμένα, οι κύριες ομάδες κινδύνου για το COVID-19, δηλαδή οι ηλικιωμένοι, οι άνδρες περισσότερο από τις γυναίκες, τα παχύσαρκα άτομα και οι ασθενείς με διαβήτη βρίσκονται όλοι σε κίνδυνο έλλειψης ή ανεπάρκειας ψευδαργύρου. 

Επιπλέον, διάφορα ευρέως χρησιμοποιούμενα αντιυπερτασικά φάρμακα και οι στατίνες έχει αναφερθεί ότι επηρεάζουν αρνητικά την κατάσταση του ψευδαργύρου. Καθώς η εξάντληση ψευδάργυρου μειώνει την αντιική ανοσία, υποτίθεται ότι αυξάνει την ευαισθησία για τον COVID-19. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα διαιτητικά προληπτικά μέτρα και η άμεση χορήγηση συμπληρωμάτων ψευδαργύρου για τις ομάδες υψηλού κινδύνου.να μπολυνθούν από COVID-19 [15].

Η συμπληρωματική λήψη ψευδαργύρου γίνεται με μικρές καθημερινές δόσεις. Η παρουσία τροφών πλούσιων σε ίνες και φυτάτες επηρεάζουν την απορρόφηση ψευδαργύρου από το έντερο. Οι οργανικές μορφές ψευδαργύρου, όπως ο πικολινικός, κιτρικός, οξικός, γλυκονικός και τα μονομεθειονινικά συμπλέγματα απορροφώνται καλύτερα και ασκούν βιολογικά αποτελέσματα σε μικρότερες δόσεις, συγκριτικά προς τα ανόργανα άλατα ψευδαργύρου. Λαμβάνοντας υπόψη το παρόν παγκόσμιο σενάριο πρέπει να επιλέγεται το σωστό συμπλήρωμα ψευδαργύρου, προκειμένου αυτό να δράσει ευεργετικά στην υγεία.

Το συμπλήρωμα Zincobell caps περιέχει σε κάθε κάψουλά του 10mg πικολινικού ψευδαργύρου και 119mg βιταμίνης C, η οποία αυξάνει ακόμη περισσότερο την απορρόφηση του ψευδαργύρου από το έντερο. Συνιστάται η καθημερινή λήψη μιας κάψουλας Zincobell πρωί και βράδυ με το φαγητό [16, 17].


Κουρκουμίνη και και COVID-19                               

Η κουρκουμίνη (διφερουλοϋλομεθάνιο) είναι το κύριο κουρκουμινοειδές που προέρχεται από το ρίζωμα του φυτού κουρκουμάς [Curcuma longa] και χρησιμοποιείται συνήθως, τόσο ως ισχυρή χρωστική τροφίμων, όσο και ως καρύκευμα με τη μορφή κουρκουμά. Επιπλέον, η κουρκουμίνη έχει δει ευρεία χρήση στην παραδοσιακή ιατρική σε όλη την Ασία, εδώ και αιώνες, λόγω των αντιφλεγμονωδών και επουλωτικών ιδιοτήτων της. 

Η σύγχρονη έρευνα έχει επίσης δείξει ότι η κουρκουμίνη διαθέτει αντικαρκινικές, αντιοξειδωτικές και αντιμικροβιακές ιδιότητες [18, 19, 20]. Η κουρκουμίνη μπορεί να δράσει όχι μόνο ως αντιμυκητιακή και αντιβακτηριακή χημική ένωση, αλλά και ως αντι-ιική ουσία, αναστέλλοντας την αναπαραγωγή σε ένα ευρύ φάσμα ιών [21]. 

Οι σαράντα τρεις μελέτες (που δημοσιεύτηκαν από το 1993 έως το 2020) που εντοπίστηκαν περιέχουν δεδομένα για 24 διαφορετικούς ιούς. Η 50% κυτταροτοξική συγκέντρωση (CC50), 50% αποτελεσματική/ανασταλτική συγκέντρωση (EC50/IC50), και οι παράμετροι του δείκτη διέγερσης (SI) έδειξαν ότι η κουρκουμίνη είχε αντιική δράση έναντι ιών που προκαλούν ασθένειες στον άνθρωπο [22].

Αν και δεν υπήρχαν δημοσιευμένα ερευνητικά άρθρα κατά τη στιγμή της γραφής σχετικά με οποιαδήποτε αντιική επίδραση της κουρκουμίνης στο σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊού 2 (SARS-CoV-2), τον αιτιολογικό παράγοντα στην παγκόσμια πανδημία COVID-19, εικάζεται ότι η κουρκουμίνη θα μπορούσε να αναστείλει την αναπαραγωγή του SARS-CoV-2. Η κουρκουμίνη έχει ήδη αποδειχθεί ότι αναστέλλει την αντιγραφή του SARS-CoV-1 (EC 50 >10 μM), του κορωνοϊού που προκάλεσε την επιδημία του 2003 [23]. 

Επιπλέον, έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές μελέτες μοριακής σύνδεσης που υποδηλώνουν ότι η κουρκουμίνη θα ήταν αποτελεσματική στην αναστολή της αντιγραφής του SARS-CoV-2 [24], μέσω της αλληλεπίδρασης με τη γλυκοπρωτεΐνη ακίδας και της αναστολής του μετατρεπτικού ενζύμου 2 (ACE2) της αγγειοτενσίνης [25], αναστέλλοντας την ιική μη δομική πρωτεΐνη Nsp15 [26] ή αναστέλλοντας την κύρια ιική πρωτεάση [27, 28].

Η χορήγηση απλής σκόνης κουρκουμίνης για να προκαλέσει αντιφλεγμονώδη και αντιική δράση πρέπει να ληφθεί σε ημερήσια δόση των 8-12 γραμμαρίων. Όμως αυτή η δοσολογία δύσκολα γίνεται ανεκτή από το πεπτικό σύστημα. Έγιναν προσπάθειες συγχορήγησης κουρκουμίνης μαζί με πιπερίνη.

Πράγματι η πιπερίνη μπορεί να αυξήσει την απορροφητικότητα της κουρκουμίνης κατά 2000%. Όμως και αυτό το ποσοστό αύξησης θεωρείται ανεπαρκές και χρειάζεται να χορηγηθούν πολύ μεγάλες δόσεις κουρκουμίνης που δεν είναι ανεκτές από τους ασθενείς. Ευτυχώς με τις πρόσφατες εξελίξεις της νανοτεχνολογίας έχουν επινοηθεί νέες μορφές κουρκουμίνης, που βελτιώνουν σημαντικά τόσο την απορρόφηση, όσο και τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης [29].

Στους τρόπους αυτούς περιλαμβάνονται τα νανοσωματίδια κουρκουμίνης, που έχουν σχεδιαστεί κατά τέτοιο τρόπο, ώστε να βελτιώνεται η βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης, που ενώ δεν περιέχει τη διάσπαση και τον περαιτέρω μεταβολισμό, εν τούτοις διαθέτουν ενισχυμένες στοχευτικές ικανότητες [30].

Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί ποικίλοι τύποι νανοσωματιδίων κουρκουμίνης, που είναι κατάλληλα για την αντιμετώπισης της φλεγμονής, όπως τα πολυμερή νανοσωματίδια, λιποσώμια, νανοσωματίδια συμπαγούς λιπιδίου, συνεζευγμένα πολυμερή και τα μικκύλια.

Από όλες αυτές τις μορφές κουρκουμίνης που έχουν επινοηθεί μέχρι σήμερα, η υγρή μικκυλιακή κουρκουμίνη NovaSol®Curcumin, που κυκλοφορεί, ως συμπλήρωμα διατροφής με την ονομασία Curcugkel, επιδεικνύει απορροφητικότητα και βιοδιαθεσιμότητα κατά 18.500%, μεγαλύτερη από την απλή σκόνη κουρκουμίνης [31]. Μία δε κάψουλα Curcugkel ισοδυναμεί με 16 κάψουλες απλής σκόνης κουρκουμίνης.

Η δοσολογία του Curcugkel είναι συνήθως μια κάψουλα ημερησίως, αλλά τροποποιείται ανάλογα με την παθολογική αιτία, για την οποία χορηγείται.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Bae M, Kim H. Mini-Review on the Roles of Vitamin C, Vitamin D, and Selenium in the Immune System against COVID-19. Molecules. 2020 Nov 16;25(22):5346.

2.Wang Y, Zheng J, Islam MS, Yang Y, Hu Y, Chen X. The role of CD4(+)FoxP3(+) regulatory T cells in the immunopathogenesis of COVID-19: implications for treatment. Int J Biol Sci. 2021 Apr 10;17(6):1507-1520. 
3.Weir EK, Thenappan T, Bhargava M, Chen Y. Does vitamin D deficiency increase the severity of COVID-19? Clin Med (Lond). 2020 Jul;20(4):e107-e108.

4.Marcos Pereira 1, Alialdo Dantas Damascena 2, Laylla Mirella Galvão Azevedo 2, Tarcio de Almeida Oliveira 1, Jerusa da Mota Santana 3 Vitamin D deficiency aggravates COVID-19: systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr . 2020 Nov 4;1-9.

5.Harsha Anuruddhika Dissanayake 1, et al. Prognostic and therapeutic role of vitamin D in COVID-19: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Dec 11;dgab892.

6.Borsche L, Glauner B, von Mendel J. COVID-19 Mortality Risk Correlates Inversely with Vitamin D3 Status, and a Mortality Rate Close to Zero Could Theoretically Be Achieved at 50 ng/mL 25(OH)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021 Oct 14;13(10):3596.

7.Carpagnano GE, Di Lecce V, Quaranta VN, Zito A, Buonamico E, Capozza E, Palumbo A, Di Gioia G, Valerio VN, Resta O.Vitamin D deficiency as a predictor of poor prognosis in patients with acute respiratory failure due to COVID-19. J Endocrinol Invest. 2021 Apr;44(4):765-771. 

8.Papadimitriou DT, Vassaras AK, Holick MF. Association between population vitamin D status and SARS-CoV-2 related serious-critical illness and deaths: An ecological integrative approach. World J Virol. 2021 May 25;10(3):111-129. 

9.2020-2021 FLCCC Alliance-I-MASK + Protocol-Version 18 October 12, 2021

10.Minkyung Bae 1, Hyeyoung Kim 2 Mini-Review on the Roles of Vitamin C, Vitamin D, and Selenium in the Immune System against COVID-19 Molecules. 2020 Nov 16;25(22):5346.

11.Pal A, Squitti R, Picozza M, Pawar A, Rongioletti M, Dutta AK, Sahoo S, Goswami K, Sharma P, Prasad R. Zinc and COVID-19: Basis of Current Clinical Trials. Biol Trace Elem Res. 2021 Aug;199(8):2882-2892. 

12.Wessels I, Rolles B, Rink L.The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis. Front Immunol. 2020 Jul 10;11:1712. 

13. te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC et al. Zn2+ inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA polymerase activity In Vitro and Zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLos Pathog 2010; 6:e1001176.

14. Willis MS, Monaghan SA, Miller ML et al. Zinc-induced copper deficiency. A report of three cases initially recognized on bone marrow examination. Am J Clin Pathol 2005; 123:125-31.

15.Mossink, JP. Zinc as nutritional intervention and prevention measure for COVID-19 disease. BMJ Nutr Prev Health. 2020 Jun 17;3(1):111-117.

16.Majeed M, Chavez M, Nagabhushanam K and Mundkur L. Zinc Supplements in COVID-19 Pathogenesis-Current Perspectives. Austin J Nutr Metab. 2021; 8(2): 1107.

17. Shakoor H, Feehan J, Dhaheri AS et al. Immune-boosting role of vitamins D,C,E, zinc, selenium and omega3 fatty acids: could they help against COVID-19. Maturitas 2020. 113. Calder PC. Nutrition, immunity and COVID-19. BMJ Nutrition, Prevenion & Health 2020; 3

18. Kocaadam B., Şanlier N. Κουρκουμίνη, ένα ενεργό συστατικό του κουρκουμά (Curcuma longa), και οι επιπτώσεις του στην υγεία. Κριτ. Rev. Food Sci. Nutr. 2017; 57 :2889–2895. doi: 10.1080/10408398.2015.1077195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

19. Wilken R., Veena MS, Wang MB, Srivatsan ES Curcumin: Μια ανασκόπηση των αντικαρκινικών ιδιοτήτων και της θεραπευτικής δραστηριότητας στο καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων κεφαλής και λαιμού. ΜοΙ. Καρκίνος. 2011; 10 : 12. doi: 10.1186/1476-4598-10-12. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

20. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Padmavathi G., Monisha J., Roy NK, Prasad S., Aggarwal BB Curcumin, the golden nutraceutical: Multitargeting for multiple χρόνιες ασθένειες. Br. J. Pharm. 2017; 174 :1325–1348. doi: 10.1111/bph.13621. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

21. Praditya D., Kirchhoff L., Brüning J., Rachmawati Η., Steinmann J., Steinmann Ε. Anti-infective Properties of the Golden Spice Curcumin. Εμπρός. Microbiol. 2019; 10 :912. doi: 10.3389/fmicb.2019.00912. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

22.Ardebili A, Pouriayevali MH, Aleshikh S, Zahani M, Ajorloo M, Izanloo A, Siyadatpanah A, Razavi Nikoo H, Wilairatana P, Coutinho HDM. Antiviral Therapeutic Potential of Curcumin: An Update. Molecules. 2021 Nov 19;26(22):6994.

23. Wen C.-C., Kuo Y.-H., Jan J.-T., Liang P.-H., Wang S.-Y., Liu H.-G., Lee C.-K. , Chang S.-T., Kuo C.-J., Lee S.-S., et al. Συγκεκριμένα φυτικά τερπενοειδή και λιγνοειδή διαθέτουν ισχυρές αντιικές δράσεις κατά του κορωνοϊού του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου. J. Med. Chem. 2007; 50 :4087-4095. doi: 10.1021/jm070295s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

24. Zahedipour F., Hosseini SA, Sathyapalan T., Majeed M., Jamialahmadi T., Al-Rasadi K., Banach M., Sahebkar A. Πιθανές επιδράσεις της κουρκουμίνης στη θεραπεία της μόλυνσης από COVID-19. Phytother. Res. 2020 doi: 10.1002/ptr.6738. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

25. Maurya VK, Kumar S., Prasad AK, Bhatt MLB, Saxena SK Φάρμακο με βάση τη δομή που σχεδιάζει για πιθανή αντιική δράση επιλεγμένων φυσικών προϊόντων από την Αγιουρβέδα κατά της γλυκοπρωτεΐνης ακίδας SARS-CoV-2 και του κυτταρικού υποδοχέα της. Ιοασθένεια. 2020; 31 :179–193. doi: 10.1007/s13337-020-00598-8. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

26. Kumar S., Kashyap P., Chowdhury S., Kumar S., Panwar A., ​​Kumar A. Προσδιορισμός φυτοχημικών ως πιθανών θεραπευτικών παραγόντων που συνδέονται με τον στόχο πρωτεΐνης Nsp15 του κοροναϊού (SARS-CoV-2) που είναι ικανοί αναστολής της αναπαραγωγής του ιού. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2020 doi: 10.1016/j.phymed.2020.153317. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

27. Rajagopal K., Varakumar P., Baliwada A., Byran G. Δραστηριότητα φυτοχημικών συστατικών των Curcuma longa (κουρκουμάς) και Andrographis paniculata κατά του κορωνοϊού (COVID-19): Μια προσέγγιση in silico. Future J. Pharm. Sci. 2020; 6 :104. doi: 10.1186/s43094-020-00126-x. [ δωρεάν άρθρο PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
28.Jennings MR, Parks RJ. Curcumin as an Antiviral Agent. Viruses. 2020 Oct 31;12(11):1242.

29.Patil VM, Das S, Balasubramanian K. Quantum Chemical and Docking Insights into Bioavailability Enhancement of Curcumin by Piperine in Pepper. J Phys Chem A. 2016 May 26; 120(20):3643-53.[PubMed]

30.Pandit RS, Gaikwad SC, Agarkar GA, Gade AK, Rai M. Curcumin nanoparticles: physico-chemical fabrication and its in vitro efficacy against human pathogens.3 Biotech. 2015 Dec; 5(6):991-997. [PubMed]

31.Schiborr C, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from micronized powder and liquid micelles is significantly increased in healthy humans and differs between sexes. Mol Nutr Food Res. 2014 Mar;58(3):516-27. doi: 10.1002/mnfr.201300724. Epub 2014 Jan 9.