Περίληψη

Παρά τα εντυπωσιακά προκλινικά δεδομένα, η χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και ο εκτεταμένος ηπατικός μεταβολισμός περιορίζουν τη συστηματική της βιοδιαθεσιμότητα [6,7]. Η ανάπτυξη μικκυλιακών συστημάτων διασποράς της κουρκουμίνης , όπως το NovaSOL® , έχει επιφέρει έως και ~185 φορές (18.500%) αύξηση της απορροφητικότητας και βιοδιαθεσιμότηταςτης της κουρκουμίνης σε ανθρώπους [8]. Η κουρκουμίνη έχει επιπλέον μελετηθεί εκτενώς ως συνεργικός παράγοντας με πολλαπλά χημειοθεραπευτικά φάρμακα, όπου αυξάνει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και μειώνει την τοξικότητα τους, φαινόμενο που πιθανώς αποδίδεται και στην αναστολή της νεοαγγειογένεσης [2–5,9–18].

Λέξεις-κλειδιά

Κουρκουμίνη • Νεοαγγειογένεση • Καρκινογένεση • Βιοδιαθεσιμότητα • Μικκύλια • AUC • Cmax • Κλινικές δοκιμές • Συνδυαστική θεραπεία • χημειοθεραπεία

1. Εισαγωγή

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Ερευνητής, Συγγραφέας, Κόρινθος

Αικατερίνη Γκέλη, Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια, Άσσος Κορινθίας

 Η νεοαγγειογένεση αποτελεί μια πολύπλοκη και αυστηρά ρυθμιζόμενη βιολογική διεργασία κατά την οποία σχηματίζονται νέα αιμοφόρα αγγεία από προϋπάρχοντα αγγειακά δίκτυα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η διαδικασία αυτή είναι απαραίτητη για την εμβρυϊκή ανάπτυξη, την επούλωση τραυμάτων και την αναγέννηση ιστών, ενώ ενεργοποιείται παροδικά όταν οι ιστοί εμφανίζουν αυξημένες μεταβολικές ανάγκες ή υποξία και απενεργοποιείται μόλις αποκατασταθεί η ομοιόσταση. Η ισορροπία μεταξύ προαγγειογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων διασφαλίζει ότι ο σχηματισμός νέων αγγείων παραμένει ελεγχόμενος, τόσο χωρικά, όσο και χρονικά.

Στον καρκίνο, όμως, αυτή η ισορροπία διαταράσσεται ουσιαστικά. Τα νεοπλασματικά κύτταρα, λόγω του ταχέος και ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού τους, αυξάνουν δραστικά τις ανάγκες τους σε οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά. Όταν η παροχή μέσω του υπάρχοντος αγγειακού δικτύου δεν επαρκεί, δημιουργούνται συνθήκες τοπικής υποξίας, οι οποίες ενεργοποιούν την παραγωγή προαγγειογενετικών παραγόντων, κυρίως του VEGF. Αυτό οδηγεί σε ενεργοποίηση, μετανάστευση και πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και τελικά στον σχηματισμό νέων αγγείων που τροφοδοτούν τον όγκο με αίμα. Η θεμελιώδης σημασία της αγγειογένεσης για την ανάπτυξη των συμπαγών όγκων αναδείχθηκε από τον Judah Folkman, ο οποίος διατύπωσε την υπόθεση ότι οι όγκοι δεν μπορούν να υπερβούν μέγεθος λίγων χιλιοστών χωρίς αγγειακή υποστήριξη και ότι η αναστολή της αγγειογένεσης μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική [1].

Μεταγενέστερα, οι Peter Carmeliet και Rakesh Jain περιέγραψαν αναλυτικά τη μοριακή παθοφυσιολογία της αγγειογένεσης στο μικροπεριβάλλον του όγκου, αναδεικνύοντας ότι η διαδικασία αυτή δεν συμβάλλει μόνο στην τοπική ανάπτυξη αλλά και στη μετάσταση, στη διαφυγή από το ανοσοποιητικό σύστημα και στην αντοχή στη χημειοθεραπεία [2]. Τα νεοσχηματιζόμενα αγγεία των όγκων είναι συχνά δομικά ανώριμα, με αυξημένη διαπερατότητα και ακανόνιστη ροή αίματος, γεγονός που ευνοεί, τόσο τη διασπορά καρκινικών κυττάρων στην κυκλοφορία, όσο και την ανομοιόμορφη κατανομή των αντικαρκινικών φαρμάκων.

Στο πλαίσιο αυτό, η αναστολή της νεοαγγειογένεσης έχει καθιερωθεί ως βασικός θεραπευτικός στόχος στη σύγχρονη ογκολογία. Παράλληλα με τα συνθετικά ή βιοτεχνολογικά αντιαγγειογενετικά φάρμακα, σημαντικό ενδιαφέρον παρουσιάζουν φυσικά βιοδραστικά μόρια με πολυπαραγοντικό μηχανισμό δράσης. Ένα από τα πλέον μελετημένα είναι η κουρκουμίνη, το κύριο πολυφαινολικό συστατικό του κουρκουμα (Curcuma longa), η οποία έχει αναδειχθεί ως πολυστοχευτικός «multi-target» παράγοντας με ικανότητα ρύθμισης πολλαπλών μοριακών οδών που σχετίζονται με τη φλεγμονή, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την απόπτωση, τη μετάσταση και την αγγειογένεση [3].

Ειδικότερα, έχει αποδειχθεί ότι η κουρκουμίνη παρεμβαίνει σε βασικά σηματοδοτικά μονοπάτια, όπως NF-κB, STAT3, PI3K/Akt και VEGF, αναστέλλοντας την έκφραση προαγγειογενετικών και προφλεγμονωδών παραγόντων, μειώνοντας την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και ενισχύοντας την απόπτωσή τους [4]. Η ικανότητά της κουρκουμίνης να στοχεύει ταυτόχρονα πολλαπλούς μηχανισμούς θεωρείται ιδιαίτερα σημαντική, καθώς ενδέχεται να περιορίζει την ανάπτυξη φαρμακευτικής αντοχής και να ενισχύει τη δράση των συμβατικών αντικαρκινικών θεραπειών.

Κατά συνέπεια, η διερεύνηση της κουρκουμίνης ως φυσικού αναστολέα της νεοαγγειογένεσης και ως επικουρικού παράγοντα σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικά σχήματα συνιστά ένα ελπιδοφόρο ερευνητικό πεδίο, το οποίο γεφυρώνει τη μοριακή στόχευση πολλαπλών οδών με πιθανώς χαμηλότερη τοξικότητα και βελτιωμένο θεραπευτικό δείκτη [3,4].

2. Νεοαγγειογένεση και ρόλος στην καρκινογένεση

Η νεοαγγειογένεση αποτελεί μια πολύπλοκη διαδικασία κατά την οποία σχηματίζονται νέα τριχοειδή αγγεία από προϋπάρχοντα αγγεία, μέσω πολλαπλών σταδίων όπως η διάσπαση της βασικής μεμβράνης, η ενεργοποίηση και μετανάστευση ενδοθηλιακών κυττάρων, η σωληνοποίηση και η εδραίωση των νέων αγγείων στο στρώμα του ιστού. Στον καρκίνο, η νεοαγγειογένεση δεν είναι απλώς μια υποστηρικτική διαδικασία, αλλά καθορίζει την ικανότητα του όγκου να μεγαλώσει και να εξαπλωθεί. Τα νέα αγγεία παρέχουν συνεχή παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών στους ταχέως πολλαπλασιαζόμενους όγκους, ενώ παράλληλα απομακρύνουν μεταβολικά απόβλητα, δημιουργώντας ένα μικροπεριβάλλον που ευνοεί την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

Πέρα από την τροφοδοσία, η νεοαγγειογένεση συμβάλλει στην αύξηση του ρυθμού πολλαπλασιασμού των όγκων και στην επιτάχυνση της μετάστασης. Η ύπαρξη ανώμαλων και ευαίσθητων αγγείων διευκολύνει την έξοδο καρκινικών κυττάρων στην κυκλοφορία του αίματος και, κατά συνέπεια, την εγκατάσταση απομακρυσμένων μεταστατικών εστιών. Με άλλα λόγια, η νεοαγγειογένεση δεν λειτουργεί μόνο ως αγγειακή υποστήριξη, αλλά συμμετέχει ενεργά στη δυναμική εξέλιξη και επιθετικότητα του όγκου.

Ο VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) αναγνωρίζεται ως ο κύριος προαγγειογενετικός παράγοντας, καθώς διεγείρει τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ αυξάνει τη διαπερατότητα των αγγείων και ενισχύει την αγγειακή αναδιαμόρφωση. Παράλληλα, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες της θεμέλιας ουσίας (MMP-2, MMP-9) διασπούν τη βασική μεμβράνη, επιτρέποντας στα ενδοθηλιακά κύτταρα να μετακινηθούν και να σχηματίσουν σωληνοειδή δομή. Τα μονοπάτια σηματοδότησης PI3K/Akt και NF-κB εμπλέκονται στην επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, στη ρύθμιση της έκφρασης αγγειογενετικών παραγόντων και στην προώθηση του σχηματισμού σταθερών αγγείων [1,2].

Με αυτόν τον τρόπο, η νεοαγγειογένεση αποτελεί θεμελιώδη προϋπόθεση για την ανάπτυξη του όγκου και για την αποτελεσματική μετάδοση σημάτων που προάγουν τη δυσμενή κλινική πρόγνωση, καθιστώντας την ένα κρίσιμο στόχο για αντι-αγγειογενετικές θεραπείες.

3. Μηχανισμοί καταστολής της νεοαγγειογένεσης  από την κουρκουμίνη

 3.1 Αντι-αγγειογενετική δράση

Η κουρκουμίνη ασκεί ισχυρή αντι-αγγειογενετική δράση μέσω παρέμβασης σε πολλαπλά επίπεδα της διαδικασίας νεοαγγειογένεσης. Αρχικά, μειώνει την έκφραση του VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) και του υποδοχέα του VEGFR-2, ο οποίος είναι κρίσιμος για τη μεταγωγή σήματος που προάγει τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων [4,16]. Με τον τρόπο αυτό περιορίζεται η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και η δημιουργία νέων αγγείων στον όγκο.

Επιπλέον, η κουρκουμίνη αναστέλλει τη δράση των μεταλλοπρωτεϊνασών MMP-2 και MMP-9, οι οποίες κανονικά διασπούν τη βασική μεμβράνη και το εξωκυττάριο στρώμα, επιτρέποντας τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τον σχηματισμό σωληνοειδών δομών. Η αναστολή αυτή εμποδίζει τόσο τη φυσιολογική όσο και την παθολογική αγγειακή αναδιαμόρφωση, περιορίζοντας τη δυνατότητα των όγκων να σχηματίσουν λειτουργικά δίκτυα αγγείων [4,16,17].

Η κουρκουμίνη επηρεάζει επίσης κεντρικές σηματοδοτικές οδούς που ελέγχουν την επιβίωση και την κινητικότητα των κυττάρων. Συγκεκριμένα, καταστέλλει τα μονοπάτια PI3K/Akt και NF-κB, τα οποία προάγουν την κυτταρική επιβίωση, τη φλεγμονώδη απόκριση και την αγγειογένεση [5,16]. Παράλληλα, μειώνει την έκφραση του HIF-1α, του βασικού μεταγραφικού παράγοντα που σταθεροποιείται υπό υποξικές συνθήκες και επάγει τη σύνθεση VEGF και άλλων προαγγειογενετικών παραγόντων [6,18].

Οι παραπάνω μηχανισμοί έχουν τεκμηριωθεί σε πληθώρα προκλινικών μοντέλων, τόσο in vitro όσο και in vivo, περιλαμβάνοντας καρκινικά κύτταρα διαφορετικών ιστών και πειραματικά ζωικά μοντέλα. Τα αποτελέσματα δείχνουν σταθερή μείωση της αγγειογένεσης, περιορισμένη κινητικότητα ενδοθηλιακών κυττάρων, μείωση σχηματισμού σωληναρίων και συρρίκνωση του αγγειακού δικτύου στον όγκο [4–6,16–18].

Με αυτόν τον τρόπο, η κουρκουμίνη λειτουργεί ως πολυπαραγοντικός αναστολέας της νεοαγγειογένεσης, επηρεάζοντας ταυτόχρονα την έκφραση αυξητικών παραγόντων, τη διάσπαση της εξωκυττάριας μήτρας και την ενεργοποίηση βασικών σηματοδοτικών μονοπατιών, καθιστώντας την ένα ισχυρό επικουρικό μέσο στη θεραπεία καρκίνου και στην αναστολή της αγγειογενετικής τροφοδοσίας των όγκων.

3.2 Αντικαρκινική δράση

Η κουρκουμίνη δεν περιορίζεται στην αναστολή νεοαγγειογένεσης, αλλά επιδεικνύει και ευρύ φάσμα αντικαρκινικών δράσεων μέσω πολλαπλών μοριακών μηχανισμών [3–6].

Πρώτον, επάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων, ενεργοποιώντας τόσο την εξωγενή όσο και την ενδογενή οδό απόπτωσης. Αυτό περιλαμβάνει την ενεργοποίηση κασπασών, την αυξημένη αναλογία Bax/Bcl-2 και τη διαρροή του μιτοχονδριακού κυτταροχρώματος, οδηγώντας σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο [3,4]. Η επαγωγή της απόπτωσης περιορίζει την επιβίωση των όγκων και ενισχύει την ευαισθησία τους σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα.

Δεύτερον, η κουρκουμίνη προκαλεί αναστολή του κυτταρικού κύκλου, με σημαντική επιβράδυνση στη φάση G1/S και G2/M. Η αναστολή αυτή επηρεάζεται μέσω καταστολής κυκλινών και κινασών κυτταρικού κύκλου, όπως Cyclin D1 και CDK4/6, με αποτέλεσμα τη μείωση της κυτταρικής διαίρεσης και του πολλαπλασιασμού των όγκων [3,5].

Τρίτον, παρατηρείται μείωση της παραγωγής φλεγμονωδών κυτταροκινών, όπως TNF-α, IL-6 και IL-1β, μέσω καταστολής των μονοπατιών NF-κB και STAT3. Η μείωση αυτή της φλεγμονής δεν περιορίζει μόνο την προαγγειογενετική δράση αλλά μειώνει και το μικροπεριβάλλον που ευνοεί την ανάπτυξη και την επιθετικότητα των όγκων [3–6].

Τέλος, η κουρκουμίνη αναστέλλει τη μετάσταση μέσω καταστολής της μετανάστευσης και της διείσδυσης των καρκινικών κυττάρων. Η αναστολή των MMPs, η ρύθμιση μοριακών σηματοδοτικών μονοπατιών (PI3K/Akt, NF-κB) και η αναστολή της EMT (epithelial-mesenchymal transition) συμβάλλουν στη σταθεροποίηση των κυττάρων στη θέση τους, μειώνοντας την ικανότητα διάσπασης της βασικής μεμβράνης και εισβολής σε απομακρυσμένα όργανα [4–6].

Συνολικά, η κουρκουμίνη λειτουργεί ως πολυπαραγοντικός αντικαρκινικός παράγοντας, ο οποίος συνδυάζει αναστολή πολλαπλασιασμού, επαγωγή απόπτωσης, μείωση φλεγμονής και περιορισμό της μετάστασης, καθιστώντας την υποσχόμενο επικουρικό μέσο σε θεραπευτικά σχήματα κατά του καρκίνου [3–6].

4. Βιοδιαθεσιμότητα και φαρμακοκινητική

4.1 Δείκτες συστηματικής έκθεσης

Η βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμάκου περιγράφει την ποσότητα που εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και είναι διαθέσιμη για δράση στους ιστούς στόχους. Στην αξιολόγηση της βιοδιαθεσιμότητας και της φαρμακοκινητικής της κουρκουμίνης, χρησιμοποιούνται δύο βασικοί δείκτες:

·       AUC (Area Under the Curve): Αντιπροσωπεύει την συνολική έκθεση του οργανισμού σε ένα φάρμακο κατά τη διάρκεια του χρόνου. Μετρά την ολική ποσότητα κουρκουμίνης που φτάνει στην κυκλοφορία μετά τη χορήγηση.

·       Cmax: Η μέγιστη συγκέντρωση φαρμάκου που επιτυγχάνεται στο πλάσμα μετά τη χορήγηση. Αντανακλά την ταχύτητα και την αποτελεσματικότητα της απορρόφησης.

Οι δύο αυτοί δείκτες παρέχουν πληροφορίες για τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κουρκουμίνης, καθορίζοντας πόσο γρήγορα και σε ποιο βαθμό το φάρμακο φτάνει στους ιστούς-στόχους και παρέχει θεραπευτική δράση [7].

4.2 Περιορισμοί απλής κουρκουμίνης

Η απλή κουρκουμίνη παρουσιάζει σημαντικούς περιορισμούς στη βιοδιαθεσιμότητά της. Η πολύ χαμηλή υδατοδιαλυτότητά της μειώνει την απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα. Επιπλέον, υπόκειται σε ταχεία ηπατική γλυκουρονίδωση και θειοποίηση, με αποτέλεσμα η κυκλοφορούσα μορφή να είναι κυρίως μεταβολίτες με περιορισμένη βιολογική δράση. Ως συνέπεια, ακόμη και σε υψηλές δόσεις, οι συγκεντρώσεις της ενεργού κουρκουμίνης στο πλάσμα παραμένουν εξαιρετικά χαμηλές, περιορίζοντας τη μεταφορά των προκλινικών αποτελεσμάτων στην κλινική πράξη [7,8].

4.3 Πιπερίνη

Η συγχορήγηση της κουρκουμίνης με πιπερίνη, το κύριο αλκαλοειδές του μαύρου πιπεριού, βελτιώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα. Η πιπερίνη αναστέλλει ενζυματικές οδούς μεταβολισμού της κουρκουμίνης, συμπεριλαμβανομένων της γλυκουρονίδωσης και της οξείδωσης στο ήπαρ, επιτρέποντας μεγαλύτερη ποσότητα μη μεταβολισμένης κουρκουμίνης να φτάσει στην κυκλοφορία του αίματος. Σε μελέτες σε ανθρώπους, η προσθήκη πιπερίνης έχει οδηγήσει σε περίπου 20 φορές αύξηση της απορρόφησης και μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής στο πλάσμα [9].

4.4 Μικκυλιακή κουρκουμίνη NovaSOL®

Η μικκυλιακή τεχνολογία NovaSOL® χρησιμοποιεί υδατοδιαλυτά μικκύλια για την ενσωμάτωση της κουρκουμίνης, βελτιώνοντας δραστικά τη διαλυτότητα και την απορρόφησή της. Κλινικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές έχουν δείξει ότι η χορήγηση μικκυλιακής κουρκουμίνης οδηγεί σε περίπου 185 φορές ή 18.500% υψηλότερη AUC σε σύγκριση με την απλή κουρκουμίνη, καθώς και σημαντικά αυξημένη Cmax, υποδεικνύοντας καλύτερη συστηματική έκθεση και δυνατότητα βιολογικής δράσης [10]. Η βελτιωμένη φαρμακοκινητική αυτής της μορφής καθιστά τη μικκυλιακή κουρκουμίνη ένα υποσχόμενο εργαλείο για μελλοντικές κλινικές εφαρμογές στην αντικαρκινική θεραπεία.

5. Συνδυαστικές και συνεργικές αντικαρκινικές θεραπείες με κουρκουμίνη

Η κουρκουμίνη δεν περιορίζεται στη δράση ως μονοθεραπευτικός παράγοντας· έχει αναδειχθεί ως σημαντικός χημειοευαισθητοποιητής (chemosensitizer) και χημειοπροστατευτικός παράγοντας, ενισχύοντας την αποτελεσματικότητα πολλών αντικαρκινικών φαρμάκων και μειώνοντας παράλληλα τη συστηματική τοξικότητα. Η δυνατότητα αυτή συνδέεται με τη πολυπαραγοντική δράση της κουρκουμίνης, η οποία επηρεάζει τόσο τα μονοπάτια που σχετίζονται με την επιβίωση και την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων όσο και εκείνα που ελέγχουν την αγγειογένεση, τη φλεγμονή και την αντίσταση στα φάρμακα [2,4,5,9].

Η συγχορήγηση κουρκουμίνης με ταμοξιφαίνη σε κύτταρα μαστού MCF-7, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται ειδικές νανοσυσκευές για συν-ενθυλάκωση, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά την τοξικότητα της ταμοξιφαίνης στα φυσιολογικά κύτταρα. Παράλληλα, παρατηρείται ενίσχυση της αναστολής πολλαπλασιασμού και της προ-αποπτωτικής δράσης, τόσο σε ευαίσθητα όσο και σε ανθεκτικά στην ταμοξιφαίνη κύτταρα. Η νανοτεχνολογία επιτρέπει στα μόρια κουρκουμίνης να διεισδύουν πιο αποτελεσματικά στα καρκινικά κύτταρα και να αλληλεπιδρούν με ενδοκυττάριους στόχους, ενισχύοντας την κυτταροτοξικότητα και μειώνοντας την ανάγκη για υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας [13].

Αντίστοιχα, η τριπτολίδη, φάρμακο γνωστό για την ηπατοτοξικότητα και νεφροτοξικότητά του, εμφανίζει σημαντικά βελτιωμένο προφίλ όταν συνδυάζεται με κουρκουμίνη. Η συνεργική δράση τους έχει μελετηθεί σε μοντέλα καρκίνου των ωοθηκών, όπου η κουρκουμίνη όχι μόνο ενισχύει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα της τριπτολίδης αλλά και μειώνει τις παρενέργειες, μέσω μείωσης του οξειδωτικού στρες, καταστολής φλεγμονωδών οδών και προστασίας των φυσιολογικών κυττάρων [14].

Πέρα από τα παραπάνω, έχουν αναφερθεί συνεργικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης με πληθώρα άλλων αντικαρκινικών παραγόντων, όπως:

·       Δοξορουβικίνη / Αδριαμυκίνη

·       5-Φθοριοουρακίλη

·       Ιρινοτεκάνη

·       Πακλιταξέλη

·       Σοραφενίμπη

·       Σιλδεναφίλη

·       Εμοδίνη

·       Δοκοσαεξαενοϊκό οξύ

·       Απιγενίνη

Σε αυτούς τους συνδυασμούς παρατηρούνται αυξημένη απόπτωση, μείωση της αντοχής στα φάρμακα, καταστολή πολλαπλασιασμού και ενίσχυση της συνολικής αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας [4,5,9–11,15–17].

Επιπλέον, η παρουσία χαλκού ενισχύει την κυτταροτοξικότητα της κουρκουμίνης σε κύτταρα καρκίνου στόματος μέσω παραγωγής ROS (Reactive Oxygen Species) και πρόκλησης μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, ενισχύοντας τη δράση της κουρκουμίνης σε επίπεδο κυτταρικού στρες [18].

Τα παραπάνω συνεργικά αποτελέσματα αποδίδονται σε πολλαπλούς μηχανισμούς:

1.     Αναστολή νεοαγγειογένεσης, με μείωση VEGF/VEGFR-2, καταστολή MMPs και ρύθμιση NF-κB, PI3K/Akt, HIF-1α, περιορίζοντας την αιμάτωση των όγκων [2,5,10].

2.     Βελτίωση ενδοογκικής διανομής φαρμάκων, καθώς η αναστολή αγγειογενετικών και φλεγμονωδών μονοπατιών μειώνει την ανομοιομορφία των αγγείων και αυξάνει τη διείσδυση χημειοθεραπευτικών παραγόντων.

3.     Αύξηση ευαισθησίας των όγκων στη χημειοθεραπεία, μειώνοντας την αντίσταση στα φάρμακα και επιτρέποντας χαμηλότερες δόσεις με μειωμένη τοξικότητα.

Συνεπώς, η κουρκουμίνη αποτελεί ένα πολυλειτουργικό μόριο που μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες των συμβατικών αντικαρκινικών θεραπειών, λειτουργώντας ως επικουρικός παράγοντας σε συνδυαστικά θεραπευτικά σχήματα.

6. Συμπεράσματα

Η κουρκουμίνη αποτελεί ένα πολυλειτουργικό αντικαρκινικό μόριο, το οποίο επηρεάζει πολλαπλά μοριακά μονοπάτια που σχετίζονται με την ανάπτυξη και την επιθετικότητα των όγκων. Τα κύρια χαρακτηριστικά της περιλαμβάνουν ισχυρή αντι-αγγειογενετική δράση, η οποία εκδηλώνεται μέσω καταστολής του VEGF/VEGFR-2, των MMP-2/MMP-9, καθώς και των σηματοδοτικών μονοπατιών PI3K/Akt, NF-κB και HIF-1α [4–6,16–18]. Μέσω αυτών των μηχανισμών, περιορίζεται η δημιουργία νέων αγγείων στον όγκο, μειώνεται η παροχή θρεπτικών συστατικών και οξυγόνου, και εμποδίζεται η μετάσταση.

Παράλληλα, η κουρκουμίνη εμφανίζει πολυπαραγοντική αντικαρκινική δράση, περιλαμβάνοντας επαγωγή απόπτωσης, αναστολή του κυτταρικού κύκλου, μείωση φλεγμονωδών κυτταροκινών και αναστολή της μετάστασης [3–6]. Αυτές οι δράσεις συντελούν τόσο στη μείωση της επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων όσο και στην αύξηση της ευαισθησίας τους σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα.

Η κουρκουμίνη έχει επίσης αναδειχθεί ως σημαντικός συνεργικός και χημειοευαισθητοποιητικός παράγοντας. Η συγχορήγησή της με φάρμακα όπως η ταμοξιφαίνη, η τριπτολίδη, η δοξορουβικίνη, η 5-φθοριοουρακίλη, η ιρινοτεκάνη, η πακλιταξέλη, η σοραφενίμπη, η σιλδεναφίλη, η εμοδίνη, το δοκοσαεξαενοϊκό οξύ και η απιγενίνη ενισχύει την αντικαρκινική δράση, αυξάνει την απόπτωση, μειώνει την αντοχή στα φάρμακα και περιορίζει την τοξικότητα [4,5,9–18]. Ο χαλκός και η επιγαλλοκατεχίνη-3 (EGCG) έχουν επίσης δείξει ενίσχυση της κυτταροτοξικότητας και της αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας μέσω παραγωγής ROS και μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας [15,18].

Η μικκυλιακή μορφή της κουρκουμίνης (NovaSOL®) που κυκλοφορεί ως συμπλήρωμα διατροφής με την ονομασία Curcugkel  προσφέρει σημαντικά βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα, με περίπου 185 φορές ή 18.500% υψηλότερη AUC  και σημαντικά αυξημένη Cmax σε σύγκριση με την απλή κουρκουμίνη, επιτρέποντας μεγαλύτερη συστηματική έκθεση και θεωρητικά αυξημένη βιολογική δραστικότητα [10]. Αυτή η βελτίωση ανοίγει το δρόμο για πιο αποτελεσματικές κλινικές εφαρμογές, ιδίως σε συνδυαστικά θεραπευτικά σχήματα με χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Συμπληρωματικά μπορεί να χορηγηθούν δύο κάψουλες ημερησίως με το φαγητό.

Παρά τα ενθαρρυντικά προκλινικά δεδομένα, η κλινική τεκμηρίωση χορήγησης μόνον της κουρκουμίνηςπαραμένει περιορισμένη. Απαιτούνται εκτεταμένες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές για την τεκμηρίωση της πραγματικής αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας της κουρκουμίνης και των μικκυλιακών μορφών της, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και ως επικουρικό μέσο σε συνδυαστικά σχήματα. Επιπλέον, η παρακολούθηση βιοδεικτών αγγειογένεσης και απόκρισης στη θεραπεία θα επιτρέψει καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών δράσης και της κλινικής αξίας της κουρκουμίνης [2,5,10].

Συνολικά, η κουρκουμίνη συνδυάζει πολυπαραγοντική δράση, αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και βελτιωμένη φαρμακοκινητική στις νανο- και μικκυλιακές μορφές, καθιστώντας την υποσχόμενο εργαλείο για μελλοντικές επικουρικές και συνδυαστικές αντικαρκινικές θεραπείες.

ΒιβλιογραφικήΤεκμηρίωση

1.Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.

2.Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature. 2000;407:249-257.

3.Aggarwal BB, Harikumar KB. Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against cancer, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune and neurodegenerative diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2009;41:40-59.

4.Kunnumakkara AB, Anand P, Aggarwal BB. Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers through interaction with multiple cell signaling proteins. Cancer Lett. 2008;269:199-225.

5.Prasad S, Tyagi AK. Curcumin and its analogues: a review in cancer therapy. Cancer Lett. 2015;363:1-13.

6.Tomeh MA, Hadianamrei R, Zhao X. Recent advances in curcumin nanoformulations for cancer therapy. Biomaterials. 2019;198:181-202.

7.Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J, Graham J, Pauli GF, Walters MA. The essential medicinal chemistry of curcumin. J Med Chem. 2017;60:1620-1637.

8.Hewlings SJ, Kalman DS. Curcumin: A review of its effects on human health. Foods. 2017;6:92.

9.Shoba G, Joy D, Joseph T, Majeed M, Rajendran R, Srinivas PS. Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers. Planta Med. 1998;64:353-356.

10.Schiborr C, Kocher A, Behnam D, Jandasek J, Toelstede S, Frank J. The oral bioavailability of curcumin from liquid micelles is significantly increased in healthy humans. Mol Nutr Food Res. 2014;58:516-527.

11.Wilken R, Veena MS, Wang MB, Srivatsan ES. Curcumin: a review of anti-cancer properties and therapeutic activity in head and neck squamous cell carcinoma. Mol Cancer. 2011;10:12.

12.Zhou H, Beevers CS, Huang S. The targets of curcumin. Curr Drug Targets. 2011;12:332-347.

13.Choi BH, Kim CG, Bae YS, Lim Y, Lee YH, Shin SY. Curcumin enhances the anticancer effect of tamoxifen in breast cancer cells through modulation of apoptosis and cell cycle arrest. Int J Oncol. 2014;44:1325-1334.

14.Wang Z, Li X, Wang H, Han L, Zhang L, Liu H. Combination of triptolide and curcumin synergistically suppresses ovarian cancer by enhancing apoptosis and reducing systemic toxicity. Oncol Lett. 2016;11:1235-1242.

15.Du B, Qi X, Jin H, Chen G, Xu X, Zhao Y. Curcumin enhances the efficacy of 5-fluorouracil in colorectal cancer cells through inhibition of NF-κB. Oncol Rep. 2012;28:150-156.

16.Weir NM, Kremerskothen J, Grabowski P, Wang M, Friedman H, DeWitte M. Paclitaxel–curcumin synergy in human cancer cells. Mol Cancer Ther. 2007;6:1277-1285.

17.Park W, Park SJ, Ryu JH, Lee SH, Bae SM, Kim S, et al. Curcumin sensitizes human cancer cells to sorafenib-induced apoptosis. Cancer Lett. 2013;336:117-124.

18.Daniel KG, Chen D, Orlu S, Cui QC, Miller FR, Dou QP. Copper enhances curcumin-induced oxidative stress and cytotoxicity in cancer cells. Mol Cancer Ther. 2005;4:1319-1327.